Regadenoson

Visão Geral do Produto

O regadenoson (código de desenvolvimento CVT-3146) foi desenvolvido pela CV Therapeutics, aprovado pelo US FDA em abril de 2008 e comercializado pela Astellas como Lexiscan. É o primeiro agonista de receptor de adenosina A2A comprovadamente seguro e eficaz como agente de estresse farmacológico para imagem de perfusão miocárdica (IPM).

A chave do seu design estrutural: Construído sobre um núcleo de adenosina (nucleosídeo de purina), com um substituinte N-metilpirazol-4-carboxamida introduzido na posição 2 do anel de purina. Esta modificação reduz a afinidade pelos receptores de adenosina A1 e A3; ensaios de ligação por radioligando mostram mais de 10 vezes de seletividade para A2A sobre os subtipos A1 e A3 — esta é precisamente a base estrutural para preservar a vasodilatação coronária enquanto reduz reações adversas como bloqueio atrioventricular, e a distinção principal da adenosina não seletiva (que ativa A1, A2A, A2B e A3 simultaneamente).

Farmacologia e farmacodinâmica: O agonismo seletivo de receptor A2A dilata as artérias coronárias; em um modelo de porco anestesiado com tórax aberto, aumentou o fluxo sanguíneo coronário em 3,4–3,8 vezes, com meia-vida de reversão de apenas 1,9–2,6 minutos — ação rápida e curta, conveniente para concluir o procedimento dentro da janela de imagem. Administrado como um bólus intravenoso rápido (aprox. 10 segundos) fixo de 0,4 mg, sem ajuste de dose baseado no peso — uma vantagem operacional importante sobre a infusão de adenosina (que requer cálculo baseado no peso e infusão contínua).

Comparação clínica: Em comparação com IPM com estresse por adenosina, as métricas de imagem qualitativa e quantitativa não mostraram diferenças significativas; as reações adversas totais com regadenoson foram significativamente menos (P=0,015) e a tolerabilidade do sujeito foi superior à adenosina (P=0,001). Sua segurança e eficácia foram demonstradas em todos os sexos, idades, índices de massa corporal e em pacientes com diabetes.

Especificações Técnicas

• Padrões: CHP / USP / EP
• Especificação: 0,99 (pureza ≥99,0%, HPLC); reagentes / padrões de referência comumente 98,0%–99,83%
• Número CAS: 313348-27-5 (anidro / forma livre; FDA UNII 7AXV542LZ4; ATC C01EB21; PubChem CID 219024); CAS monohidratado 875148-45-1
• Fórmula molecular: C₁₅H₁₈N₈O₅; monohidratado C₁₅H₁₈N₈O₅·H₂O
• Peso molecular: 390,35 (Cayman registra 390,4); monohidratado 408,37 (a rotulagem da injeção chinesa é expressa como o monohidratado); massa exata 390,1400
• Aparência: Sólido ou pó cristalino branco a esbranquiçado / branco acinzentado a marrom claro (Cayman registra sólido cristalino; a maioria dos fornecedores descreve um sólido branco acinzentado a marrom claro; outras fontes registram “branco a bege”)
• Pureza (HPLC): ≥ 99,0%
• Ponto de fusão: 158–160 °C (consistente em ChemicalBook, InvivoChem, Xiyu Reagent e outras fontes — recomendado). Outras fontes registram aproximadamente 194–196 °C, de menor autoridade e marcadamente diferentes — apenas para referência — os dois valores diferem significativamente; a fonte deve ser citada ao adotar qualquer um
• Rotação específica: Nenhuma rotação específica oficial é registrada em farmacopéias ou padrões autoritativos; a molécula contém 4 centros estereogênicos definidos (as posições 2′, 3′, 4′ e 1′ da ribofuranose, todas na configuração β-D-ribofuranose), e o controle de qualidade é tipicamente realizado por HPLC quiral / pureza enantiomérica e confirmação estrutural (RMN, EM) em vez disso
• Nome químico: 1-[6-amino-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-diidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]purin-2-il]-N-metil-1H-pirazol-4-carboxamida; também conhecido como 2-[4-[(metilamino)carbonil]-1H-pirazol-1-il]adenosina
• Estereoquímica: 4 centros estereogênicos definidos; um β-D-ribofuranosídeo
• Solubilidade: Praticamente insolvel em água; livremente solúvel em DMSO (fontes variam amplamente: ≥5 mg/mL, 14 mg/mL, 50 mg/mL, 78 mg/mL, dependendo do teor de água do DMSO e sonicação); ligeiramente solúvel em metanol, etanol (aprox. 2 mg/mL) e DMF (10 mg/mL). Devido à solubilidade em água extremamente baixa, a injeção comercializada usa propileno glicol a 15% (p/p, 150 mg/mL) como solubilizador
• Absorção UV (λmax): 247, 271 nm
• Coeficiente de acidez (pKa): 13,07 ± 0,70 (calculado)
• Parâmetros físico-químicos computados: Densidade aprox. 1,98–2,0 g/cm³; índice de refração 1,896; LogP −3,09; doadores de ligação de hidrogênio 5 / aceitadores 10; ligações rotáveis 4; área de superfície polar topológica aprox. 186,5 Ų; contagem de átomos pesados 28
• Armazenamento: Protegido da luz, selado e seco, a 2–8 °C (o pó mantém 2 anos a 2–8 °C, 3 anos a −20 °C); alguns padrões de referência recomendam −20 °C sob gás inerte; soluções devem ser aliquotadas e armazenadas 6 meses a −80 °C ou 1 mês a −20 °C, evitando ciclos repetidos de congelamento-descongelamento

Aplicações

• Estresse farmacológico para imagem de perfusão miocárdica por radionuclídeo (IPM) (indicação principal): Como agente de estresse farmacológico para imagem de perfusão miocárdica por radionuclídeo em pacientes incapazes de realizar estresse por exercício adequado, para avaliar isquemia miocárdica e doença arterial coronária. Administrado como um bólus intravenoso rápido (≤10 segundos) de 0,4 mg com sem ajuste de dose baseado no peso; o bólus é imediatamente seguido por um flush salino, depois injeção do agente de imagem radionuclídeo
• Status de aprovação na China: A injeção de regadenoson (nome comercial Hainuosheng, Nanjing Hairong Pharmaceutical, número de aprovação Guoyao Zhunzi H20213800) é o agente de estresse aprovado na China para o diagnóstico de isquemia miocárdica por imagem de perfusão miocárdica por radionuclídeo; concentração 5 mL:0,4 mg (expresso como C₁₅H₁₈N₈O₅); um líquido incolor e claro; armazenar selado a não mais que 25 °C
• Destaques da formulação comercializada: A injeção comercializada contém propileno glicol (150 mg/mL, solubilizador), fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio monobásico (tampão, pH 6,3–7,7) e edetato dissódico (agente quelante); sem conservante; frasco de dose única de 5 mL ou seringa pré-cheia
• Preparação pré-dose (importante): Os pacientes devem ser instruídos a evitar quaisquer produtos contendo metilxantinas por pelo menos 12 horas antes do IPM por radionuclídeo agendado, incluindo café, chá e bebidas cafeinadas, medicamentos contendo cafeína e aminofilina e teofilina — estas substâncias antagonizam os receptores de adenosina e enfraquecem o efeito de estresse
• Pesquisa de mecanismo e farmacologia: Para experimentos sobre agonismo seletivo de receptor A2A, avaliação do fluxo sanguíneo coronário e reserva de fluxo, e comparações de seletividade de subtipo A1/A2A/A2B/A3; também estudado em modelos animais para aumentar a entrega de compostos através da barreira hematoencefálica ao sistema nervoso central
• Direções investigacionais: Múltiplos ensaios clínicos estão avaliando seu uso em isquemia miocárdica, doença arterial coronária, reserva de fluxo sanguíneo miocárdico e em combinação com imagem por TC coronária
• Formulação e fabricação: Para o desenvolvimento de formulações de injeções (5 mL:0,4 mg, 0,08 mg/mL) e seringas pré-cheias; porque a API é praticamente insolvel em água, o núcleo da formulação é resolver solubilização (sistema de propileno glicol), janela de estabilidade de pH (6,3–7,7) e garantia de esterilidade; adequado para desenvolvimento e validação de métodos analíticos, pesquisa de substâncias relacionadas, estudos de estabilidade, e escala GMP com fabricação por contrato CMO / CDMO

Aviso de segurança: Este produto é um ingrediente farmacêutico ativo (API) destinado exclusivamente para uso industrial, de pesquisa e de fabricação farmacêutica em conformidade; não se destina para uso clínico final ou orientação de autoadministração. O produto acabado é um medicamento de prescrição e é contraindicado em pacientes com bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau ou disfunção do nó sinusal (exceto em pacientes com marca-passo artificial funcionando). Reações adversas comuns incluem dispneia, dor de cabeça, rubor, desconforto torácico, tontura, angina pectoris, dor torácica e náusea. Porque pode causar roubo coronário e flutuações hemodinâmicas, equipamentos e pessoal de ressuscitação cardiopulmonar devem estar disponíveis durante a administração. Usar luvas de proteção, roupas de proteção e proteção ocular e facial ao manipular a API; evitar inalação de poeira.

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