Cloridrato de Acotiamida

Visão Geral do Produto

O Cloridrato de Acotiamida (códigos de desenvolvimento YM-443／Z-338) foi codesenvolvido pela Zeria e pela Astellas do Japão, aprovado pela PMDA do Japão em 25 de março de 2013 sob o nome comercial Acofide. É o primeiro agente procinético oral do mundo especificamente indicado para dispepsia funcional (DF).

Classe estrutural: uma pequena molécula tiazolcarboxamida — um núcleo 1,3-tiazol que porta na posição 2, através de uma ligação amídica, um grupo 2-hidroxi-4,5-dimetoxibenzoíla (derivado do esqueleto do ácido asarônico), e na posição 4 uma carboxamida ligada a um grupo N,N-diisopropilaminoetila. A molécula contém um centro de amina terciária (diisopropilamino) e é fornecida como sal cloridrato.

Mecanismo de ação: um inibidor da acetilcolinesterase (AChE) oralmente ativo, seletivo e reversível. A AChE é a enzima que degrada a acetilcolina (ACh); a inibição da AChE eleva as concentrações sinápticas de ACh, o que:

• potencia a contratilidade do antro e do corpo gástrico;
• melhora o esvaziamento gástrico retardado;
• promove a acomodação gástrica (relaxamento receptivo do estômago após as refeições).

Estudos animais e in vitro mostram que, a 3 μM, potencia a contração induzida por acetilcolina em tiras musculares do corpo e antro gástrico de cobaia. Nota: o seu mecanismo de ação preciso não foi totalmente elucidado; alguma literatura sugere que pode também envolver a modulação da complacência gástrica e múltiplos alvos — a inibição da AChE é o mecanismo principal, mas não o único.

Discrepância na potência de inibição da AChE: diferentes fontes reportam valores de IC50 de 0,384 μM (Cayman／ChemicalBook citando Ito et al. 2016) e 1,79 μM (certos fornecedores e descrições de bioatividade) — os dois foram medidos em condições diferentes e não são comparáveis; a fonte deve ser citada ao referir o valor.

Posicionamento clínico: para a melhoria dos sintomas da síndrome de desconforto pós-prandial (PDS) da dispepsia funcional, incluindo plenitude pós-prandial, distensão abdominal superior e saciedade precoce.

Especificações Técnicas

• Normas: CHP／USP／EP

• Especificação: 0,99 (pureza ≥99,0%, HPLC); grau reagente comummente ≥98%

• N.º CAS: 185104-11-4 (cloridrato de acotiamida, anidro/não hidratado; EINECS 203-105-6, UNII 510791NN30, MDL MFCD23103502, DSSTox DTXSID30171717, NCI C72222)

  • Tri-hidrato (a forma de API comercializada habitualmente): CAS 773092-05-0, fórmula molecular C₂₁H₃₀N₄O₅S·HCl·3H₂O, peso molecular 541,06
  • Base livre (acotiamida): CAS 185106-16-5, fórmula molecular C₂₁H₃₀N₄O₅S, peso molecular 450,55
  • As três partilham o mesmo esqueleto C₂₁H₃₀N₄O₅S mas diferem no peso molecular (487,01／541,06／450,55); a forma exata deve ser especificada para conversões de formulação e doseamento

• Fórmula molecular: C₂₁H₃₀N₄O₅S·HCl (a fórmula combinada também pode ser escrita como C₂₁H₃₁ClN₄O₅S)

• Peso molecular: 487,01 (consistente entre LookChem, ChemicalBook e 化工球网; também são reportados valores calculados de 487,013／487,01264); massa exata 486,1704

• Aspeto: pó cristalino branco a esbranquiçado (o tri-hidrato é frequentemente descrito como um pó sólido branco a amarelo pálido/amarelo claro); a Cayman regista-o como um sólido cristalino

• Pureza (HPLC): ≥ 99,0%

• Ponto de fusão: Não foi encontrado nenhum ponto de fusão farmacopeico oficial para o cloridrato anidro (185104-11-4) na CHP／USP／EP ou noutras fontes públicas autorizadas — o campo de ponto de fusão para este registo CAS na LookChem é N/A. Nota sobre dados facilmente confundidos: o tri-hidrato (773092-05-0) tem dois pontos de fusão reportados conflituosos — 154–156 ℃ (fontes técnicas farmacêuticas chinesas) e 193–195 ℃ (ChemicalBook, CPHI online, etc.), diferindo em quase 40 ℃, e estes valores pertencem a um número CAS diferente e não devem ser introduzidos no registo do cloridrato anidro. Se este campo for obrigatório no site, recomenda-se indicar “não aplicável” ou “conforme determinado por medição real”

• Rotação ótica específica: não aplicável — a molécula não contém centro quiral (os dois grupos isopropilo são substituintes enantiotópicos equivalentes; sem estereocentro)

• Nome químico: N-[2-[bis(1-metiletil)amino]etil]-2-[(2-hidroxi-4,5-dimetoxibenzoil)amino]-4-tiazolcarboxamida monocloridrato; IUPAC: N-[2-(diisopropilamino)etil]-2-[(2-hidroxi-4,5-dimetoxibenzoil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxamida cloridrato

• Estereoquímica: sem estereocentros

• Solubilidade: solúvel em DMSO (≥10 mg／mL; algumas fontes reportam 100 mg/mL); pouco/ligeiramente solúvel em etanol (0,1–1 mg/mL; também reportado como 20 mg/mL), metanol, clorofórmio (ligeiro, requer aquecimento e sonicação); ligeiramente solúvel em água (aprox. 3–5 mg/mL); o tri-hidrato dissolve-se em DMF, é pouco solúvel em metanol, ligeiramente solúvel em etanol e água, muito ligeiramente solúvel em acetona e insolúvel em acetato de etilo

• Constante de dissociação ácida (pKa): 7,38 ± 0,50 (calculado, base livre)

• Parâmetros físico-químicos calculados: densidade aprox. 1,246 ± 0,06 g/cm³ (previsto, base livre); LogP aprox. 4,73 (tri-hidrato reportado como 4,534); área de superfície polar topológica aprox. 148,24 Ų (tri-hidrato 175,93); dadores de ligações de hidrogénio 4／recetores 8; ligações rotacionáveis 10; número de átomos pesados 32

• Forma farmacêutica comercializada: comprimidos de 100 mg (como cloridrato de acotiamida, Acofide no Japão)

• Condições de armazenamento: armazenar selado, seco e congelado a −20 ℃; para o tri-hidrato, recomenda-se 2–8 ℃; proteger da humidade e da luz, e recomenda-se armazenamento sob gás inerte como azoto

Aplicações

• Síndrome de desconforto pós-prandial da dispepsia funcional (DF) (indicação principal): para a melhoria de plenitude pós-prandial, distensão abdominal superior e saciedade precoce causadas pela dispepsia funcional. Aprovado pela PMDA do Japão em 25 de março de 2013 — o primeiro agente procinético oral do mundo dirigido à DF

• Atividade gastroprocinética (ação farmacológica): potencia a motilidade do antro e do corpo gástrico, melhora o esvaziamento gástrico retardado e promove a acomodação gástrica; a motilidade antral pós-prandial potenciada foi demonstrada tanto em modelos de rato como de cão

• Investigação farmacológica e de mecanismo: utilizado para avaliação da atividade inibidora da acetilcolinesterase (determinação de IC50), estudos de seletividade da AChE (versus butirilcolinesterase) e reversibilidade, ensaios in vitro de contração de músculo liso gastrointestinal (tiras de corpo/antro gástrico de cobaia), modelos animais de esvaziamento gástrico e complacência gástrica, e investigação de perturbações da motilidade gastrointestinal relacionadas com a dispepsia funcional e inflamação intestinal

• Formulação e fabricação: utilizado no desenvolvimento de formulações de comprimidos (100 mg); o API tem solubilidade aquosa limitada, pelo que as formulações devem equilibrar dissolução e estabilidade; os pontos de controlo críticos de fabricação incluem substâncias relacionadas (particularmente produtos de hidrólise da ligação amídica, impurezas relacionadas com o anel tiazol e impurezas da cadeia lateral diisopropilaminoetilo), doseamento, teor de água (o tri-hidrato requer controlo da água de cristalização) e solventes residuais; adequado para desenvolvimento e validação de métodos analíticos, estudos de estabilidade, padrões de referência de impurezas e ampliação de escala GMP e fabricação por contrato CMO／CDMO

Aviso de segurança: Este produto é um ingrediente farmacêutico ativo (API) destinado apenas a uso industrial, de investigação e de fabricação farmacêutica legítimos; não se destina a uso clínico pelo utilizador final nem a orientação de automedicação. O produto acabado é um medicamento sujeito a receita médica e deve ser utilizado sob orientação de um médico; doenças orgânicas que causem sintomas semelhantes (como úlcera péptica, doença de refluxo gastroesofágico, malignidade, etc.) devem ser excluídas antes do tratamento. Contraindicações: doentes com história de hipersensibilidade a qualquer componente deste produto. Usar com precaução: mulheres grávidas e lactantes (segurança não estabelecida), crianças (sem experiência clínica), idosos (função fisiológica reduzida; observação cuidadosa necessária) e doentes com compromisso hepático ou renal. Reações adversas: náusea, vómito, diarreia, obstipação, dor abdominal, cefaleia, tontura, erupção cutânea e prurido foram observados em ensaios clínicos, bem como valores laboratoriais anormais (p. ex., elevação de ALT／AST, aumento de azoto ureico sanguíneo). Interações medicamentosas: como este produto inibe a AChE, o uso concomitante com fármacos anticolinérgicos pode enfraquecer mutuamente os seus efeitos; o uso concomitante com agonistas colinérgicos pode potenciar os efeitos — a utilização combinada deve ser feita com precaução e observação cuidadosa. Ao manusear o API, recomendam-se luvas de proteção, vestuário de proteção e proteção ocular/facial; evitar a inalação de poeiras.

Informações do produto: entre em contato conosco. Estas informações são apenas para referência.