Clorhidrato de Acotiamida

Descripción general del producto

El clorhidrato de acotiamida (códigos de desarrollo YM-443／Z-338) fue codesarrollado por Zeria y Astellas de Japón, aprobado por la PMDA de Japón el 25 de marzo de 2013 bajo el nombre comercial Acofide. Es el primer agente procinético oral del mundo indicado específicamente para la dispepsia funcional (DF).

Clase estructural: una molécula pequeña de tipo tiazolcarboxamida — un núcleo 1,3-tiazol que lleva en la posición 2, mediante un enlace amida, un grupo 2-hidroxi-4,5-dimetoxibenzoilo (derivado del esqueleto del ácido asarónico), y en la posición 4 una carboxamida unida a un grupo N,N-diisopropilaminoetilo. La molécula contiene un centro de amina terciaria (diisopropilamino) y se suministra como sal clorhidrato.

Mecanismo de acción: un inhibidor oralmente activo, selectivo y reversible de la acetilcolinesterasa (AChE). La AChE es la enzima que degrada la acetilcolina (ACh); la inhibición de la AChE eleva las concentraciones sinápticas de ACh, con lo cual:

• mejora la contractilidad del antro y del cuerpo gástrico;
• mejora el vaciamiento gástrico retardado;
• promueve la acomodación gástrica (relajación receptiva del estómago tras las comidas).

Estudios animales e in vitro muestran que a 3 μM potencia la contracción inducida por acetilcolina en tiras musculares del cuerpo y antro gástrico de cobaya. Nota: su mecanismo de acción preciso no se ha dilucidado por completo; parte de la literatura sugiere que también puede implicar la modulación de la distensibilidad gástrica y múltiples dianas — la inhibición de la AChE es el mecanismo principal, pero no el único.

Discrepancia en la potencia inhibitoria de la AChE: distintas fuentes reportan valores de IC50 de 0.384 μM (Cayman／ChemicalBook citando a Ito et al. 2016) y 1.79 μM (ciertos proveedores y descripciones de bioactividad) — ambos se midieron en condiciones diferentes y no son comparables; al citarlos debe indicarse la fuente.

Posicionamiento clínico: para la mejoría de los síntomas del síndrome de distrés posprandial (PDS) de la dispepsia funcional, incluidos la plenitud posprandial, la distensión abdominal superior y la saciedad precoz.

Especificaciones técnicas

• Normas: CHP／USP／EP

• Especificación: 0.99 (pureza ≥99.0%, HPLC); el grado reactivo suele ser ≥98%

• N.º CAS: 185104-11-4 (clorhidrato de acotiamida, anhidro/no hidratado; EINECS 203-105-6, UNII 510791NN30, MDL MFCD23103502, DSSTox DTXSID30171717, NCI C72222)

  • Trihidrato (la forma de API comercializada habitualmente): CAS 773092-05-0, fórmula molecular C₂₁H₃₀N₄O₅S·HCl·3H₂O, peso molecular 541.06
  • Base libre (acotiamida): CAS 185106-16-5, fórmula molecular C₂₁H₃₀N₄O₅S, peso molecular 450.55
  • Las tres comparten el mismo esqueleto C₂₁H₃₀N₄O₅S pero difieren en el peso molecular (487.01／541.06／450.55); la forma exacta debe especificarse para las conversiones de formulación y valoración

• Fórmula molecular: C₂₁H₃₀N₄O₅S·HCl (la fórmula combinada también puede escribirse como C₂₁H₃₁ClN₄O₅S)

• Peso molecular: 487.01 (coinciden LookChem, ChemicalBook y 化工球网; también se reportan valores calculados de 487.013／487.01264); masa exacta 486.1704

• Aspecto: polvo cristalino blanco a casi blanco (el trihidrato se describe a menudo como un polvo sólido blanco a amarillo pálido/amarillo claro); Cayman lo registra como un sólido cristalino

• Pureza (HPLC): ≥ 99.0%

• Punto de fusión: No se ha encontrado un punto de fusión farmacopeico oficial para el clorhidrato anhidro (185104-11-4) en CHP／USP／EP ni en otras fuentes públicas autorizadas — el campo de punto de fusión para esta entrada CAS en LookChem es N/A. Nota sobre datos fácilmente confundibles: el trihidrato (773092-05-0) tiene dos puntos de fusión reportados en conflicto — 154–156 ℃ (fuentes técnicas farmacéuticas chinas) y 193–195 ℃ (ChemicalBook, CPHI online, etc.), con una diferencia de casi 40 ℃, y estos valores pertenecen a un número CAS distinto y no deben registrarse bajo la entrada del clorhidrato anhidro. Si este campo es obligatorio en el sitio, se recomienda indicar «no aplicable» o «según determinación por medición real»

• Rotación óptica específica: no aplicable — la molécula no contiene centro quiral (los dos grupos isopropilo son sustituyentes enantiotópicos equivalentes; no hay estereocentro)

• Nombre químico: N-[2-[bis(1-metiletil)amino]etil]-2-[(2-hidroxi-4,5-dimetoxibenzoil)amino]-4-tiazolcarboxamida monoclorhidrato; IUPAC: clorhidrato de N-[2-(diisopropilamino)etil]-2-[(2-hidroxi-4,5-dimetoxibenzoil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxamida

• Estereoquímica: sin estereocentros

• Solubilidad: soluble en DMSO (≥10 mg／mL; algunas fuentes reportan 100 mg/mL); poco/ligeramente soluble en etanol (0.1–1 mg/mL; también reportado como 20 mg/mL), metanol, cloroformo (ligeramente, requiere calentamiento y sonicación); ligeramente soluble en agua (aprox. 3–5 mg/mL); el trihidrato se disuelve en DMF, es poco soluble en metanol, ligeramente soluble en etanol y agua, muy ligeramente soluble en acetona e insoluble en acetato de etilo

• Constante de disociación ácida (pKa): 7.38 ± 0.50 (calculado, base libre)

• Parámetros fisicoquímicos calculados: densidad aprox. 1.246 ± 0.06 g/cm³ (predicho, base libre); LogP aprox. 4.73 (trihidrato reportado como 4.534); área de superficie polar topológica aprox. 148.24 Ų (trihidrato 175.93); donadores de enlaces de hidrógeno 4／aceptores 8; enlaces rotables 10; recuento de átomos pesados 32

• Forma farmacéutica comercializada: comprimidos de 100 mg (como clorhidrato de acotiamida, Acofide en Japón)

• Condiciones de almacenamiento: conservar sellado, seco y congelado a −20 ℃; para el trihidrato se recomienda 2–8 ℃; proteger de la humedad y la luz, y se recomienda el almacenamiento bajo un gas inerte como nitrógeno

Aplicaciones

• Síndrome de distrés posprandial de la dispepsia funcional (DF) (indicación principal): para la mejoría de la plenitud posprandial, la distensión abdominal superior y la saciedad precoz causadas por la dispepsia funcional. Aprobado por la PMDA de Japón el 25 de marzo de 2013 — el primer agente procinético oral del mundo dirigido a la DF

• Actividad procinética gastrointestinal (acción farmacológica): potencia la motilidad del antro y del cuerpo gástrico, mejora el vaciamiento gástrico retardado y promueve la acomodación gástrica; la mejora de la motilidad antral posprandial se ha demostrado tanto en modelos de rata como de perro

• Investigación farmacológica y de mecanismo: se utiliza para la evaluación de la actividad inhibitoria de la acetilcolinesterasa (determinación de IC50), estudios de selectividad frente a la AChE (frente a butirilcolinesterasa) y de reversibilidad, ensayos in vitro de contracción de músculo liso gastrointestinal (tiras de cuerpo/antro gástrico de cobaya), modelos animales de vaciamiento gástrico y distensibilidad gástrica, e investigación sobre trastornos de la motilidad gastrointestinal relacionados con la dispepsia funcional e inflamación intestinal

• Formulación y fabricación: se utiliza en el desarrollo de formulaciones de comprimidos (100 mg); el API tiene solubilidad acuosa limitada, por lo que las formulaciones deben equilibrar disolución y estabilidad; los puntos críticos de control de fabricación incluyen sustancias relacionadas (en particular productos de hidrólisis del enlace amida, impurezas relacionadas con el anillo tiazol e impurezas de la cadena lateral diisopropilaminoetilo), valoración, contenido de agua (el trihidrato requiere control del agua de cristalización) y disolventes residuales; adecuado para el desarrollo y validación de métodos analíticos, estudios de estabilidad, estándares de referencia de impurezas, y escalado GMP y fabricación por contrato CMO／CDMO

Aviso de seguridad: Este producto es un ingrediente farmacéutico activo (API) destinado únicamente a usos industriales, de investigación y de fabricación farmacéutica legítimos; no está destinado al uso clínico por el usuario final ni a la orientación de automedicación. El producto terminado es un medicamento con receta y debe utilizarse bajo la orientación de un médico; antes del tratamiento deben excluirse las enfermedades orgánicas que causan síntomas similares (como úlcera péptica, enfermedad por reflujo gastroesofágico, neoplasias malignas, etc.). Contraindicaciones: pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a cualquier componente de este producto. Usar con precaución: mujeres embarazadas y en lactancia (seguridad no establecida), niños (sin experiencia clínica), ancianos (función fisiológica reducida; se requiere observación estrecha) y pacientes con insuficiencia hepática o renal. Reacciones adversas: en ensayos clínicos se han observado náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, cefalea, mareos, erupción cutánea y prurito, así como valores de laboratorio anormales (p. ej., elevación de ALT／AST, elevación del nitrógeno ureico en sangre). Interacciones medicamentosas: debido a que este producto inhibe la AChE, el uso concomitante con fármacos anticolinérgicos puede debilitar mutuamente sus efectos; el uso concomitante con agonistas colinérgicos puede potenciar los efectos — la combinación debe realizarse con precaución y observación estrecha. Al manipular el API se recomiendan guantes de protección, ropa de protección y protección ocular/facial; evite la inhalación de polvo.

Información del producto: contáctenos. Esta información es solo de referencia.