Chlorhydrate d'acotiamide

Aperçu du produit

Le chlorhydrate d’acotiamide (codes de développement YM-443／Z-338) a été co-développé par Zeria et Astellas au Japon, approuvé par la PMDA japonaise le 25 mars 2013 sous le nom commercial Acofide. C’est le premier agent procinétique oral au monde spécifiquement indiqué pour la dyspepsie fonctionnelle (DF).

Classe structurale : une petite molécule de thiazolecarboxamide — un noyau 1,3-thiazole portant en position 2, via une liaison amide, un groupe 2-hydroxy-4,5-diméthoxybenzoyle (dérivé du squelette de l’acide asaronique), et en position 4 un carboxamide lié à un groupe N,N-diisopropylaminoéthyle. La molécule contient un centre amine tertiaire (diisopropylamino) et est fournie sous forme de sel de chlorhydrate.

Mécanisme d’action : un inhibiteur de l’acétylcholinestérase (AChE) oral, sélectif et réversible. L’AChE est l’enzyme qui dégrade l’acétylcholine (ACh) ; l’inhibition de l’AChE augmente les concentrations synaptiques d’ACh, ce qui permet :

• de renforcer la contractilité de l’antre et du corps gastrique ;
• d’améliorer le retard de vidange gastrique ;
• de favoriser l’accommodation gastrique (relaxation réceptive de l’estomac après les repas).

Des études animales et in vitro montrent qu’à 3 μM, il renforce la contraction induite par l’acétylcholine des bandelettes musculaires du corps et de l’antre gastriques de cobaye. Remarque : son mécanisme d’action précis n’a pas été entièrement élucidé ; certaines publications suggèrent qu’il pourrait également impliquer une modulation de la compliance gastrique et des cibles multiples — l’inhibition de l’AChE est le mécanisme principal mais non le seul.

Divergence concernant la puissance d’inhibition de l’AChE : différentes sources rapportent des valeurs d’IC50 de 0,384 μM (Cayman／ChemicalBook citant Ito et al. 2016) et de 1,79 μM (certains fournisseurs et descriptions de bioactivité) — les deux ont été mesurées dans des conditions différentes et ne sont pas comparables ; la source doit être citée lors de toute référence.

Positionnement clinique : pour l’amélioration des symptômes du syndrome de détresse postprandiale (SDP) de la dyspepsie fonctionnelle, notamment la plénitude postprandiale, le ballonnement abdominal supérieur et la satiété précoce.

Spécifications techniques

• Normes : CHP／USP／EP

• Spécification : 0,99 (pureté ≥99,0 %, HPLC) ; la qualité réactif est couramment ≥98 %

• N° CAS : 185104-11-4 (chlorhydrate d’acotiamide, chlorhydrate anhydre/non hydraté ; EINECS 203-105-6, UNII 510791NN30, MDL MFCD23103502, DSSTox DTXSID30171717, NCI C72222)

  • Trihydrate (la forme API couramment commercialisée) : CAS 773092-05-0, formule moléculaire C₂₁H₃₀N₄O₅S·HCl·3H₂O, masse moléculaire 541,06
  • Base libre (acotiamide) : CAS 185106-16-5, formule moléculaire C₂₁H₃₀N₄O₅S, masse moléculaire 450,55
  • Les trois partagent le même squelette C₂₁H₃₀N₄O₅S mais diffèrent par leur masse moléculaire (487,01／541,06／450,55) ; la forme exacte doit être spécifiée pour les conversions de formulation et de dosage

• Formule moléculaire : C₂₁H₃₀N₄O₅S·HCl (la formule combinée peut également s’écrire C₂₁H₃₁ClN₄O₅S)

• Masse moléculaire : 487,01 (valeur concordante entre LookChem, ChemicalBook et 化工球网 ; des valeurs calculées de 487,013／487,01264 sont également rapportées) ; masse exacte 486,1704

• Aspect : poudre cristalline blanche à blanchâtre (le trihydrate est souvent décrit comme une poudre solide blanche à jaune pâle/jaune clair) ; Cayman le répertorie comme un solide cristallin

• Pureté (HPLC) : ≥ 99,0 %

• Point de fusion : Aucun point de fusion pharmacopéique officiel pour le chlorhydrate anhydre (185104-11-4) n’a été trouvé dans la CHP／USP／EP ni dans d’autres sources publiques faisant autorité — le champ point de fusion pour cette entrée CAS sur LookChem est N/A. Remarque sur des données facilement confondues : le trihydrate (773092-05-0) possède deux points de fusion rapportés contradictoires — 154–156 ℃ (sources techniques pharmaceutiques chinoises) et 193–195 ℃ (ChemicalBook, CPHI online, etc.), soit une différence de près de 40 ℃, et ces valeurs appartiennent à un numéro CAS différent et ne doivent pas être saisies sous l’entrée du chlorhydrate anhydre. Si ce champ est obligatoire sur le site, il est recommandé d’indiquer « sans objet » ou « selon mesure réelle »

• Pouvoir rotatoire spécifique : sans objet — la molécule ne contient aucun centre chiral (les deux groupes isopropyle sont des substituants énantiotopiques équivalents ; aucun stéréocentre)

• Nom chimique : N-[2-[bis(1-méthyléthyl)amino]éthyl]-2-[(2-hydroxy-4,5-diméthoxybenzoyl)amino]-4-thiazolecarboxamide monochlorhydrate ; IUPAC : N-[2-(diisopropylamino)éthyl]-2-[(2-hydroxy-4,5-diméthoxybenzoyl)amino]-1,3-thiazole-4-carboxamide chlorhydrate

• Stéréochimie : aucun stéréocentre

• Solubilité : soluble dans le DMSO (≥10 mg／mL ; certaines sources rapportent 100 mg/mL) ; peu/légèrement soluble dans l’éthanol (0,1–1 mg/mL ; également rapporté à 20 mg/mL), le méthanol, le chloroforme (légèrement, nécessite chauffage et ultrasons) ; légèrement soluble dans l’eau (env. 3–5 mg/mL) ; le trihydrate se dissout dans le DMF, est peu soluble dans le méthanol, légèrement soluble dans l’éthanol et l’eau, très légèrement soluble dans l’acétone, et insoluble dans l’acétate d’éthyle

• Constante de dissociation acide (pKa) : 7,38 ± 0,50 (calculée, base libre)

• Paramètres physicochimiques calculés : densité env. 1,246 ± 0,06 g/cm³ (prédite, base libre) ; LogP env. 4,73 (trihydrate rapporté à 4,534) ; surface polaire topologique env. 148,24 Ų (trihydrate 175,93) ; donneurs de liaisons hydrogène 4／accepteurs 8 ; liaisons rotatives 10 ; nombre d’atomes lourds 32

• Forme pharmaceutique commercialisée : comprimés de 100 mg (sous forme de chlorhydrate d’acotiamide, Acofide au Japon)

• Conditions de stockage : conserver hermétiquement, au sec et congelé à −20 ℃ ; pour le trihydrate, 2–8 ℃ est recommandé ; protéger de l’humidité et de la lumière, et un stockage sous gaz inerte tel que l’azote est recommandé

Applications

• Syndrome de détresse postprandiale de la dyspepsie fonctionnelle (DF) (indication principale) : pour l’amélioration de la plénitude postprandiale, du ballonnement abdominal supérieur et de la satiété précoce causés par la dyspepsie fonctionnelle. Approuvé par la PMDA japonaise le 25 mars 2013 — premier agent procinétique oral au monde ciblant la DF

• Activité gastro-procinétique (action pharmacologique) : renforce la motilité de l’antre et du corps gastrique, améliore le retard de vidange gastrique et favorise l’accommodation gastrique ; l’augmentation de la motilité antrale postprandiale a été démontrée dans des modèles de rat et de chien

• Recherche pharmacologique et mécanistique : utilisé pour l’évaluation de l’activité d’inhibition de l’acétylcholinestérase (détermination de l’IC50), les études de sélectivité envers l’AChE (par rapport à la butyrylcholinestérase) et de réversibilité, les tests in vitro de contraction des muscles lisses gastro-intestinaux (bandelettes de corps/antre gastrique de cobaye), les modèles animaux de vidange gastrique et de compliance gastrique, et la recherche sur les troubles de la motilité gastro-intestinale liés à la dyspepsie fonctionnelle et l’inflammation intestinale

• Formulation et fabrication : utilisé dans le développement de formulations de comprimés (100 mg) ; l’API présente une solubilité aqueuse limitée, les formulations doivent donc équilibrer dissolution et stabilité ; les points de contrôle clés de fabrication incluent les substances apparentées (en particulier les produits d’hydrolyse de la liaison amide, les impuretés liées au cycle thiazole et les impuretés de la chaîne latérale diisopropylaminoéthyle), le dosage, la teneur en eau (le trihydrate nécessite le contrôle de l’eau de cristallisation) et les solvants résiduels ; adapté au développement et à la validation de méthodes analytiques, aux études de stabilité, aux étalons de référence d’impuretés, ainsi qu’au passage à l’échelle GMP et à la fabrication sous contrat CMO／CDMO

Avis de sécurité : Ce produit est un principe actif pharmaceutique (API) destiné uniquement à un usage industriel, de recherche et de fabrication pharmaceutique légitime ; il n’est pas destiné à un usage clinique par l’utilisateur final ni à l’automédication. Le produit fini est un médicament sur ordonnance et doit être utilisé sous la direction d’un médecin ; les maladies organiques causant des symptômes similaires (telles que l’ulcère gastro-duodénal, le reflux gastro-œsophagien, les tumeurs malignes, etc.) doivent être exclues avant le traitement. Contre-indications : patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à l’un des composants de ce produit. Utiliser avec prudence : femmes enceintes et allaitantes (sécurité non établie), enfants (aucune expérience clinique), personnes âgées (fonctions physiologiques réduites ; surveillance étroite requise) et patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Effets indésirables : nausées, vomissements, diarrhée, constipation, douleurs abdominales, céphalées, vertiges, éruption cutanée et prurit ont été observés dans les essais cliniques, ainsi que des valeurs biologiques anormales (par ex. élévation des ALT／AST, élévation de l’urée sanguine). Interactions médicamenteuses : ce produit inhibant l’AChE, l’utilisation concomitante avec des anticholinergiques peut affaiblir mutuellement leurs effets ; l’utilisation concomitante avec des agonistes cholinergiques peut renforcer les effets — l’association doit être entreprise avec prudence et sous surveillance étroite. Lors de la manipulation de l’API, il est recommandé de porter des gants de protection, des vêtements de protection et une protection oculaire/faciale ; éviter l’inhalation de poussières.

Informations produit : veuillez nous contacter. Ces informations sont fournies à titre indicatif uniquement.