Dasatinib

Aperçu du produit

Le dasatinib (code de développement BMS-354825), développé par Bristol-Myers Squibb et commercialisé sous le nom de Sprycel, code ATC L01XE06, est un inhibiteur oral de tyrosine kinase (ITK) de deuxième génération.

Classe structurale : un composé aminopyrimidine — un noyau 2-méthylpyrimidine, dont la position 4 est liée via un groupe amino au 1,3-thiazole-5-carboxamide (l’azote de l’amide portant un groupe 2-chloro-6-méthylphényle), et la position 6 portant un groupe 4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1-yle. Le thiazole carboxamide et le fragment 2-chloro-6-méthylaniline sont les pharmacophores clés pour la liaison à la région charnière de la kinase et à la poche hydrophobe.

Double inhibition et puissance : inhibe simultanément la protéine de fusion BCR-ABL et les kinases de la famille Src. Les valeurs d’IC50 contre Abl, Src, c-Kit (type sauvage) et c-Kit D816V sont d’environ 0,6, 0,8, 79 et 37 nM, respectivement — plusieurs centaines de fois plus puissant que l’imatinib contre Abl et Src.

Base structurale du dépassement de la résistance à l’imatinib : le dasatinib s’adapte mieux aux conformations de la kinase ABL — il peut se lier aux conformations active (DFG-in) et inactive (DFG-out) de la kinase, et conserve donc une activité contre la plupart des mutations ponctuelles de BCR-ABL conférant une résistance à l’imatinib (à l’exception de la mutation T315I). De plus, son inhibition des kinases de la famille Src lui permet d’agir sur des voies non couvertes par l’imatinib.

Profil pharmacocinétique : absorbé par voie orale ; biodisponibilité absolue env. 15 % (données de la littérature) ; liaison aux protéines plasmatiques env. 96 % ; volume apparent de distribution env. 6,3 L/kg ; largement métabolisé principalement via le CYP3A4 ; les transporteurs impliqués comprennent ABCB1 (P-gp) et ABCG2 (BCRP). La solubilité dans l’eau est extrêmement faible (env. 1,28×10⁻² g/L), ce qui en fait une molécule de classe BCS II, et l’absorption dépend du pH gastrique — les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H₂ réduisent significativement son exposition, un point d’interaction cliniquement important.

Spécifications techniques

• Normes : CHP／USP／EP

• Spécification : 0,99 (pureté ≥99,0 %, HPLC) ; la qualité réactif est couramment ≥98 % (HPLC)

• N° CAS : 302962-49-8 (anhydrate／base libre, EINECS 801-607-0, MDL MFCD11046566, KEGG D03658, DrugBank DB01254, PubChem CID 3062316) ; le monohydrate a pour formule moléculaire C₂₂H₂₆ClN₇O₂S·H₂O, masse moléculaire 506,02 ; le sel de chlorhydrate est CAS 854001-07-3 (C₂₂H₂₇Cl₂N₇O₂S, MM 524,47) — ce sont trois substances différentes qui ne doivent pas être utilisées de manière interchangeable

• Formule moléculaire : C₂₂H₂₆ClN₇O₂S

• Masse moléculaire : 488,01 (valeur concordante entre ChemicalBook, la base de données de l’Université de Xiamen et 化工仪器网) ; des valeurs calculées de 488,006／488,007／488,013 sont également rapportées. Masse exacte 487,1557

• Aspect : poudre solide blanche à blanchâtre ; certaines sources le décrivent comme un solide blanc grisâtre à jaune (ChemicalBook enregistre « White powder, White or off-white » ; 科普中国 enregistre « solide gris-blanc à jaune »)

• Pureté (HPLC) : ≥ 99,0 %

• Point de fusion : 275–286 ℃ (valeur concordante entre ChemicalBook, Baidu Baike, 科普中国, MOLBASE, Guidechem et d’autres sources ; valeur recommandée) ; d’autres sources enregistrent 280–286 ℃ (ADMETNet de l’Université de Xiamen, page internationale ChemicalBook) — une formulation resserrée de la même plage. Le CAS 302962-49-8 correspond à l’anhydrate ; le sel de chlorhydrate (854001-07-3) a un point de fusion de 279–280 ℃ et est une substance différente. Les valeurs ci-dessus proviennent des normes de la littérature/fournisseurs, et non d’un point de fusion pharmacopéique officiel publiquement vérifiable

• Pouvoir rotatoire spécifique : sans objet — la molécule ne contient aucun centre chiral (le cycle pipérazine peut s’inverser ; aucun stéréocentre)

• Nom chimique : N-(2-chloro-6-méthylphényl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1-yl]-2-méthylpyrimidin-4-yl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide

• Stéréochimie : aucun stéréocentre

• Solubilité : très soluble dans le DMSO (jusqu’à env. 200 mg/mL ; une autre source enregistre 250 mg/mL, nécessitant des ultrasons) ; pratiquement insoluble dans l’eau (solubilité aqueuse env. 1,28×10⁻² g/L, soit env. 12,8 mg/L)

• Constante de dissociation acide (pKa) : 10,94 ± 0,70 (calculée)

• Paramètres physicochimiques calculés : densité env. 1,408 ± 0,06 g/cm³ (également enregistrée à 1,4 ± 0,1) ; LogP env. 3,46 (XLogP3 calculé également enregistré à 3,6 ; certaines sources enregistrent 1,8／2,24 — les différences proviennent des méthodes de calcul et doivent être notées lors de toute référence) ; donneurs de liaisons hydrogène 3／accepteurs 9 ; liaisons rotatives 7 ; surface polaire topologique env. 134,75–135 Ų ; nombre d’atomes lourds 33 ; indice de réfraction env. 1,688

• Formes pharmaceutiques commercialisées : comprimés pelliculés à 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 140 mg et autres dosages (exprimés en dasatinib)

• Conditions de stockage : conserver hermétiquement, au sec et congelé à −20 ℃, à l’abri de la lumière ; les solutions de DMSO peuvent être conservées à −20 ℃ jusqu’à 2 mois

Applications

• Leucémie myéloïde chronique (LMC) : pour les patients adultes atteints de LMC en phase chronique, phase accélérée ou phase blastique myéloïde ou lymphoïde, résistants ou intolérants au traitement antérieur (y compris le mésylate d’imatinib). La dose recommandée en phase chronique est de 100 mg par voie orale une fois par jour, pouvant être augmentée à 140 mg une fois par jour selon l’efficacité et la tolérance

• Leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie positif (LAL Ph+) : pour les patients adultes atteints de LAL Ph+ résistants ou intolérants au traitement antérieur

• Recherche mécanistique : utilisé pour les études d’inhibition de cibles incluant BCR-ABL et les kinases de la famille Src (SRC, LCK, YES, FYN), c-Kit, PDGFR et les récepteurs Ephrin ; les études de liaison compétitive avec l’ATP, de sélectivité conformationnelle des kinases (DFG-in／DFG-out) et des profils de mutations de résistance (y compris l’exception T315I) ; et les études d’interaction avec les transporteurs P-gp／BCRP

• Axes exploratoires/d’extension : la littérature rapporte des recherches exploratoires dans les tumeurs solides, la leucémie myéloïde aiguë et les combinaisons avec l’immunothérapie — tous les éléments ci-dessus sont des axes exploratoires, non des indications approuvées

• Formulation et fabrication : utilisé dans le développement de formulations de comprimés pelliculés ; l’API est pratiquement insoluble dans l’eau et est un composé de classe BCS II, les formulations doivent donc se concentrer sur la solubilisation et la dissolution, et tenir compte de ses caractéristiques d’absorption dépendantes du pH gastrique ; les points de contrôle clés de fabrication incluent les substances apparentées (en particulier les impuretés liées à la chaîne latérale pipérazine et la chloroaniline résiduelle), le dosage, la forme polymorphe et les solvants résiduels ; adapté au développement et à la validation de méthodes analytiques, aux études de stabilité, aux étalons de référence d’impuretés, ainsi qu’au passage à l’échelle GMP et à la fabrication sous contrat CMO／CDMO

Avis de sécurité : Ce produit est un principe actif pharmaceutique (API) destiné uniquement à un usage industriel, de recherche et de fabrication pharmaceutique légitime ; il n’est pas destiné à un usage clinique par l’utilisateur final ni à l’automédication. Le produit fini est un médicament sur ordonnance qui doit être prescrit par un médecin expérimenté en thérapie antinéoplasique, avec une surveillance régulière. Avertissements clés : ① Myélosuppression — peut provoquer neutropénie, thrombocytopénie et anémie ; une surveillance fréquente de la numération formule sanguine est requise en début de traitement ; ② Rétention hydrique — incluant épanchement pleural, épanchement péricardique, œdème pulmonaire et œdème périphérique, pouvant provoquer une dyspnée ; surveiller le poids corporel et les symptômes respiratoires ; ③ Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) — a été rapportée et peut être réversible à l’arrêt du traitement ; ④ Allongement de l’intervalle QT — corriger l’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie avant et pendant le traitement ; ⑤ Événements hémorragiques — incluant hémorragies gastro-intestinales et du système nerveux central, qui peuvent être fatales et sont souvent associées à une thrombocytopénie ; ⑥ Toxicité cardiaque／dysfonctionnement cardiaque ; ⑦ Hépatotoxicité et réactivation de l’hépatite B. Des risques supplémentaires incluent le syndrome de lyse tumorale et le retard de croissance chez les patients pédiatriques. Interactions médicamenteuses : éviter l’utilisation concomitante avec des inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes des récepteurs H₂ ou des antiacides (l’élévation du pH gastrique réduit significativement l’exposition au dasatinib) ; éviter l’utilisation concomitante avec des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 (ce produit est métabolisé principalement via le CYP3A4). La classification SGH de l’API inclut irritation cutanée catégorie 2, lésions oculaires graves catégorie 1, cancérogénicité catégorie 2, toxicité pour la reproduction catégorie 2, toxicité pour un organe cible spécifique (exposition répétée) catégorie 1 et danger chronique pour le milieu aquatique catégorie 1 (H315／H318／H351／H361／H372／H410). Lors de la manipulation, porter des gants de protection, des vêtements de protection et une protection respiratoire et oculaire/faciale ; éviter l’inhalation de poussières et éviter le rejet dans l’environnement.

Informations produit : veuillez nous contacter. Ces informations sont fournies à titre indicatif uniquement.