داساتينيب (Dasatinib)

نظرة عامة على المنتج

داساتينيب (رمز التطوير BMS-354825)، طوّرته شركة Bristol-Myers Squibb ويُسوق باسم Sprycel، رمز ATC ‏L01XE06، وهو مثبط فموي لكينازات التيروزين (TKI) من الجيل الثاني.

الفئة البنيوية: مركّب أمينوبيريميدين — نواة 2-ميثيل بيريميدين، متصلة عند الموضع 4 عبر مجموعة أمينو بـ 1,3-ثيازول-5-كربوكساميد (يحمل نيتروجين الأميد مجموعة 2-كلورو-6-ميثيل فينيل)، وعند الموضع 6 مجموعة 4-(2-هيدروكسي إيثيل)بيبيرازين-1-يل. وحدتا ثيازول كربوكساميد و2-كلورو-6-ميثيل أنيلين هما المجموعتان الدوائيتان الرئيسيتان للارتباط بمنطقة مفصلة الكيناز والجيب الكاره للماء.

التثبيط المزدوج والفعالية: يثبط في آن واحد بروتين الاندماج BCR-ABL وكينازات عائلة Src. قيم IC50 ضد Abl وSrc وc-Kit (النمط البري) وc-Kit D816V هي نحو 0.6 و0.8 و79 و37 nM على التوالي — أقوى بمئات المرات من إماتينيب ضد Abl وSrc.

الأساس البنيوي لتجاوز مقاومة إماتينيب: يتكيّف داساتينيب بشكل أفضل مع بُنى كيناز ABL — يمكنه الارتباط بكل من البنية النشطة (DFG-in) وغير النشطة (DFG-out) للكيناز، ولذلك يحتفظ بنشاطه ضد معظم الطفرات النقطية في BCR-ABL التي تكسب مقاومة لإيماتينيب (باستثناء طفرة T315I). إضافة إلى ذلك، فإن تثبيطه لكينازات عائلة Src يمكّنه من العمل على مسارات لا يغطيها إماتينيب.

الملف الدوائي الحركي: يُمتص فموياً؛ التوافر الحيوي المطلق نحو 15% (بيانات مرجعية)؛ الارتباط ببروتينات البلازما نحو 96%؛ حجم التوزيع الظاهري نحو 6.3 L/kg؛ يُستقلب بشكل واسع أساساً عبر CYP3A4؛ الناقلات المتدخلة تشمل ABCB1 (P-gp) وABCG2 (BCRP). الذوبانية في الماء منخفضة للغاية (نحو 1.28×10⁻² g/L)، ما يجعله جزيئاً من فئة BCS II، ويعتمد امتصاصه على pH المعدة — فمثبطات مضخة البروتون ومضادات مستقبلات H₂ تقلل تعرّضه بشكل كبير، وهي نقطة تفاعل مهمة سريرياً.

المواصفات الفنية

• المعايير: CHP／USP／EP

• المواصفة: 0.99 (نقاوة ≥99.0%، HPLC)؛ الدرجة الكاشفية عادة ≥98% (HPLC)

• رقم CAS: 302962-49-8 (لامائي／قاعدة حرة، EINECS 801-607-0، MDL MFCD11046566، KEGG D03658، DrugBank DB01254، PubChem CID 3062316)؛ أحادي الهيدرات له الصيغة الجزيئية C₂₂H₂₆ClN₇O₂S·H₂O، الوزن الجزيئي 506.02؛ ملح الهيدروكلوريد هو CAS 854001-07-3 (C₂₂H₂₇Cl₂N₇O₂S، الوزن الجزيئي 524.47) — هذه ثلاث مواد مختلفة ويجب عدم استخدامها بالتبادل

• الصيغة الجزيئية: C₂₂H₂₆ClN₇O₂S

• الوزن الجزيئي: 488.01 (متطابق عبر ChemicalBook وقاعدة بيانات جامعة شيامن و化工仪器网)؛ وتُذكر أيضاً قيم محسوبة 488.006／488.007／488.013. الكتلة الدقيقة 487.1557

• المظهر: مسحوق صلب أبيض إلى أبيض مائل؛ وتصفه بعض المصادر بأنه صلب أبيض رمادي إلى أصفر (يسجل ChemicalBook “White powder, White or off-white”؛ ويسجل 科普中国 “صلب أبيض رمادي إلى أصفر”)

• النقاوة (HPLC): ≥ 99.0%

• نقطة الانصهار: 275–286 ℃ (متطابقة عبر ChemicalBook وBaidu Baike و科普中国 وMOLBASE وGuidechem ومصادر أخرى؛ القيمة الموصى بها)؛ وتسجل مصادر أخرى 280–286 ℃ (ADMETNet جامعة شيامن، الصفحة الدولية لـ ChemicalBook) — وهو تضييق للنطاق نفسه. يقابل CAS 302962-49-8 الشكل اللامائي؛ وملح الهيدروكلوريد (854001-07-3) نقطة انصهاره 279–280 ℃ وهو مادة مختلفة. القيم أعلاه من معايير المراجع/المورّدين، وليست نقطة انصهار دستورية رسمية قابلة للتحقق العام

• الدوران الضوئي النوعي: غير منطبق — الجزيء لا يحتوي على مركز كايرالي (يمكن أن ينقلب حلقة البيبيرازين؛ لا يوجد مركز فراغي)

• الاسم الكيميائي: N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide

• الكيمياء الفراغية: لا توجد مراكز فراغية

• الذوبانية: ذوّاب بحرية في DMSO (حتى نحو 200 mg/mL؛ وتسجل مصادر أخرى 250 mg/mL، مع الحاجة للسونيكيشن)؛ عملياً غير ذواب في الماء (الذوبانية المائية نحو 1.28×10⁻² g/L، أي نحو 12.8 mg/L)

• ثابت التفكك الحمضي (pKa): 10.94 ± 0.70 (محسوب)

• المعاملات الفيزيائية الكيميائية المحسوبة: الكثافة نحو 1.408 ± 0.06 g/cm³ (وتُسجل أيضاً 1.4 ± 0.1)؛ LogP نحو 3.46 (XLogP3 المحسوب يُسجل أيضاً 3.6؛ وتسجل مصادر منفردة 1.8／2.24 — الاختلافات ناشئة عن طرق الحساب ويجب ذكرها عند الاقتباس)؛ مانحو روابط الهيدروجين 3／مستقبلوها 9؛ الروابط القابلة للدوران 7؛ المساحة القطبية السطحية الطوبولوجية نحو 134.75–135 Ų؛ عدد الذرات الثقيلة 33؛ معامل الانكسار نحو 1.688

• الأشكال الصيدلانية المسوقة: أقراص مغلفة بالفيلم بجرعات 20 mg و50 mg و70 mg و100 mg و140 mg وغيرها (بصيغة داساتينيب)

• ظروف التخزين: يُخزن مغلقاً وجافاً ومجمّداً عند −20 ℃، محمياً من الضوء؛ يمكن تخزين محاليل DMSO عند −20 ℃ حتى شهرين

التطبيقات

• ابيضاض الدم النقوي المزمن (CML): للمرضى البالغين المصابين بـ CML في الطور المزمن أو المتسارع أو الانفجاري النقوي أو اللمفاوي، المقاومين أو غير المحتملين للعلاج السابق (بما فيه ميسيلات إيماتينيب). الجرعة الموصى بها للطور المزمن 100 mg فموياً مرة يومياً، ويمكن زيادتها إلى 140 mg مرة يومياً بناءً على الفعالية والتحمل

• ابيضاض الدم اللمفاوي الحاد الموجب لكروموسوم فيلادلفيا (Ph+ ALL): للمرضى البالغين المصابين بـ Ph+ ALL المقاومين أو غير المحتملين للعلاج السابق

• أبحاث الآليات: يُستخدم في دراسات تثبيط أهداف تشمل BCR-ABL وكينازات عائلة Src (SRC، LCK، YES، FYN)، وc-Kit، وPDGFR، ومستقبلات Ephrin؛ ودراسات الارتباط المنافس لـ ATP، وانتقائية البنية الكينازية (DFG-in／DFG-out)، وملفات طفرات المقاومة (بما فيها استثناء T315I)؛ ودراسات تفاعل الناقلات P-gp／BCRP

• اتجاهات بحثية/توسعية: تذكر المراجع أبحاثاً استكشافية في الأورام الصلبة وابيضاض الدم النقوي الحاد والتوليفات مع العلاج المناعي — كل ما سبق اتجاهات بحثية وليست استطبابات معتمدة

• التصنيع والتركيب: يُستخدم في تطوير تركيبات الأقراص المغلفة بالفيلم؛ المادة الفعالة عملياً غير ذوابة في الماء وهي مركّب من فئة BCS II، لذا يجب أن تركز التركيبات على الإذابة والتحلل، مع مراعاة خصائص امتصاصه المعتمدة على pH المعدة؛ وتشمل نقاط الضبط الرئيسية في التصنيع المواد ذات الصلة (لا سيما الشوائب المرتبطة بالسلسلة الجانبية بيبيرازين وبقايا الكلوروأنيلين)، والقياس الكمي، والشكل البلوري، والمذيبات المتبقية؛ مناسب لتطوير وتحقق الطرق التحليلية، ودراسات الاستقرار، والمواد المرجعية للشوائب، والتوسع وفق GMP والتصنيع التعاقدي CMO／CDMO

إشعار السلامة: هذا المنتج مادة دوائية فعالة (API) مخصصة فقط للاستخدام الصناعي والبحثي والتصنيع الدوائي المشروع؛ وليس للاستخدام السريري من المستخدم النهائي أو للإرشاد الذاتي للتداوي. المنتج النهائي دواء بوصفة طبية يجب أن يصفه طبيب ذو خبرة في العلاج المضاد للأورام، مع مراقبة منتظمة. تحذيرات رئيسية: ① كبت النقي — قد يسبب نقص العدلات ونقص الصفيحات وفقر الدم؛ يلزم مراقبة متكررة لتعداد الدم الكامل في بداية العلاج؛ ② احتباس السوائل — بما فيه الانصباب الجنبي والانصباب التأموري والوذمة الرئوية والوذمة المحيطية، وقد يسبب ضيق التنفس؛ يجب مراقبة وزن الجسم والأعراض التنفسية؛ ③ ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي (PAH) — أُبلغ عنه وقد يكون عكوساً عند الإيقاف؛ ④ إطالة فترة QT — صحّح نقص بوتاسيوم الدم أو نقص مغنيسيوم الدم قبل العلاج وأثناءه؛ ⑤ أحداث نزفية — بما فيها النزف المعدي المعوي والنزف في الجهاز العصبي المركزي، وقد تكون قاتلة وترتبط غالباً بنقص الصفيحات؛ ⑥ سمية القلب／خلل وظيفة القلب؛ ⑦ سمية الكبد وإعادة تنشيط التهاب الكبد B. وتشمل المخاطر الإضافية متلازمة تحلل الورم وتأخر النمو لدى المرضى الأطفال. التفاعلات الدوائية: تجنّب الاستخدام المصاحب مع مثبطات مضخة البروتون أو مضادات مستقبلات H₂ أو مضادات الحموضة (ارتفاع pH المعدة يقلل تعرّض داساتينيب بشكل كبير)؛ تجنّب الاستخدام المصاحب مع مثبطات أو محفزات CYP3A4 القوية (هذا المنتج يُستقلب أساساً عبر CYP3A4). يشمل تصنيف GHS للمادة الفعالة تهيّج الجلد فئة 2، وتلف العين الخطير فئة 1، والسرطنة فئة 2، والسمية التكاثرية فئة 2، وسمية العضو المستهدف المحدد (تعرض متكرر) فئة 1، وخطر مائي مزمن فئة 1 (H315／H318／H351／H361／H372／H410). عند التعامل، ارتدِ قفازات واقية وملابس واقية وحماية تنفسية وعين/وجه؛ تجنّب استنشاق الغبار وتجنّب الإطلاق إلى البيئة.

للحصول على معلومات المنتج، يرجى الاتصال بنا. هذه المعلومات مرجعية فقط.