Dasatinib

Visão Geral do Produto

O Dasatinib (código de desenvolvimento BMS-354825), desenvolvido pela Bristol-Myers Squibb e comercializado como Sprycel, código ATC L01XE06, é um inibidor de tirosina quinase (TKI) oral de segunda geração.

Classe estrutural: um composto aminopirimidínico — um núcleo 2-metilpirimidina, com a posição 4 ligada através de um grupo amino a 1,3-tiazol-5-carboxamida (o azoto da amida portando um grupo 2-cloro-6-metilfenilo), e a posição 6 portando um grupo 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo. As frações tiazol carboxamida e 2-cloro-6-metilanilina são os farmacóforos chave para a ligação à região articuladora (hinge) da quinase e à bolsa hidrofóbica.

Inibição dual e potência: inibe simultaneamente a proteína de fusão BCR-ABL e as quinases da família Src. Os valores de IC50 contra Abl, Src, c-Kit (tipo selvagem) e c-Kit D816V são aproximadamente 0,6, 0,8, 79 e 37 nM, respetivamente — várias centenas de vezes mais potente que o imatinib contra Abl e Src.

Base estrutural para ultrapassar a resistência ao imatinib: o dasatinib adapta-se melhor às conformações da quinase ABL — pode ligar-se tanto à conformação ativa (DFG-in) como à inativa (DFG-out) da quinase, mantendo por isso atividade contra a maioria das mutações pontuais de BCR-ABL que conferem resistência ao imatinib (exceto a mutação T315I). Além disso, a sua inibição das quinases da família Src permite-lhe atuar em vias não cobertas pelo imatinib.

Perfil farmacocinético: absorvido oralmente; biodisponibilidade absoluta aprox. 15% (dados da literatura); ligação às proteínas plasmáticas aprox. 96%; volume aparente de distribuição aprox. 6,3 L/kg; extensamente metabolizado principalmente via CYP3A4; os transportadores envolvidos incluem ABCB1 (P-gp) e ABCG2 (BCRP). A solubilidade em água é extremamente baixa (aprox. 1,28×10⁻² g/L), tornando-o uma molécula de classe II do BCS, e a absorção depende do pH gástrico — inibidores da bomba de protões e antagonistas dos recetores H₂ reduzem significativamente a sua exposição, um ponto de interação clinicamente importante.

Especificações Técnicas

• Normas: CHP／USP／EP

• Especificação: 0,99 (pureza ≥99,0%, HPLC); grau reagente comummente ≥98% (HPLC)

• N.º CAS: 302962-49-8 (anidrato／base livre, EINECS 801-607-0, MDL MFCD11046566, KEGG D03658, DrugBank DB01254, PubChem CID 3062316); o mono-hidrato tem fórmula molecular C₂₂H₂₆ClN₇O₂S·H₂O, peso molecular 506,02; o sal cloridrato é CAS 854001-07-3 (C₂₂H₂₇Cl₂N₇O₂S, PM 524,47) — são três substâncias diferentes e não devem ser utilizadas de forma intermutável

• Fórmula molecular: C₂₂H₂₆ClN₇O₂S

• Peso molecular: 488,01 (consistente entre ChemicalBook, base de dados da Universidade de Xiamen e 化工仪器网); também são reportados valores calculados de 488,006／488,007／488,013. Massa exata 487,1557

• Aspeto: pó sólido branco a esbranquiçado; algumas fontes descrevem-no como um sólido branco-acinzentado a amarelo (ChemicalBook regista “White powder, White or off-white”; 科普中国 regista “sólido branco-acinzentado a amarelo”)

• Pureza (HPLC): ≥ 99,0%

• Ponto de fusão: 275–286 ℃ (consistente entre ChemicalBook, Baidu Baike, 科普中国, MOLBASE, Guidechem e outras fontes; valor recomendado); outras fontes registam 280–286 ℃ (ADMETNet da Universidade de Xiamen, página internacional ChemicalBook) — uma declaração estreitada do mesmo intervalo. O CAS 302962-49-8 corresponde ao anidrato; o sal cloridrato (854001-07-3) tem um ponto de fusão de 279–280 ℃ e é uma substância diferente. Os valores acima provêm de normas de literatura/fornecedores, não de um ponto de fusão farmacopeico oficial publicamente verificável

• Rotação ótica específica: não aplicável — a molécula não contém centro quiral (o anel piperazina pode inverter; sem estereocentro)

• Nome químico: N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-il]amino]-1,3-tiazol-5-carboxamida

• Estereoquímica: sem estereocentros

• Solubilidade: livremente solúvel em DMSO (até aprox. 200 mg/mL; outra fonte regista 250 mg/mL, requerendo sonicação); praticamente insolúvel em água (solubilidade aquosa aprox. 1,28×10⁻² g/L, ou seja, aprox. 12,8 mg/L)

• Constante de dissociação ácida (pKa): 10,94 ± 0,70 (calculado)

• Parâmetros físico-químicos calculados: densidade aprox. 1,408 ± 0,06 g/cm³ (também registada como 1,4 ± 0,1); LogP aprox. 3,46 (XLogP3 calculado também registado como 3,6; fontes individuais registam 1,8／2,24 — as diferenças decorrem dos métodos de cálculo e devem ser anotadas ao citar); dadores de ligações de hidrogénio 3／recetores 9; ligações rotacionáveis 7; área de superfície polar topológica aprox. 134,75–135 Ų; número de átomos pesados 33; índice de refração aprox. 1,688

• Formas farmacêuticas comercializadas: comprimidos revestidos por película de 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 140 mg e outras dosagens (como dasatinib)

• Condições de armazenamento: armazenar selado, seco e congelado a −20 ℃, protegido da luz; soluções em DMSO podem ser armazenadas a −20 ℃ até 2 meses

Aplicações

• Leucemia mieloide crónica (LMC): para doentes adultos com LMC em fase crónica, fase acelerada ou fase blástica mieloide ou linfoide resistentes ou intolerantes à terapêutica prévia (incluindo mesilato de imatinib). A dose recomendada para a fase crónica é de 100 mg oralmente uma vez ao dia, podendo ser aumentada para 140 mg uma vez ao dia com base na eficácia e tolerabilidade

• Leucemia linfoblástica aguda positiva para o cromossoma Filadélfia (LLA Ph+): para doentes adultos com LLA Ph+ resistentes ou intolerantes à terapêutica prévia

• Investigação de mecanismo: utilizado para estudos de inibição de alvos incluindo BCR-ABL e quinases da família Src (SRC, LCK, YES, FYN), c-Kit, PDGFR e recetores Ephrin; estudos de ligação competitiva com ATP, seletividade conformacional da quinase (DFG-in／DFG-out) e perfis de mutações de resistência (incluindo a exceção T315I); e estudos de interação com os transportadores P-gp／BCRP

• Direções de investigação/expansão: a literatura reporta investigação exploratória em tumores sólidos, leucemia mieloide aguda e combinações com imunoterapia — todas as anteriores são direções de investigação, não indicações aprovadas

• Formulação e fabricação: utilizado no desenvolvimento de formulações de comprimidos revestidos por película; o API é praticamente insolúvel em água e é um composto de classe II do BCS, pelo que as formulações devem focar-se na solubilização e dissolução, e ter em conta as suas características de absorção dependentes do pH gástrico; os pontos de controlo críticos de fabricação incluem substâncias relacionadas (particularmente impurezas relacionadas com a cadeia lateral piperazina e cloroanilina residual), doseamento, forma polimórfica e solventes residuais; adequado para desenvolvimento e validação de métodos analíticos, estudos de estabilidade, padrões de referência de impurezas e ampliação de escala GMP e fabricação por contrato CMO／CDMO

Aviso de segurança: Este produto é um ingrediente farmacêutico ativo (API) destinado apenas a uso industrial, de investigação e de fabricação farmacêutica legítimos; não se destina a uso clínico pelo utilizador final nem a orientação de automedicação. O produto acabado é um medicamento sujeito a receita médica que deve ser prescrito por um médico com experiência em terapêutica antineoplásica, com monitorização regular. Avisos principais: ① Mielossupressão — pode causar neutropenia, trombocitopenia e anemia; é necessária monitorização frequente do hemograma completo no início do tratamento; ② Retenção de líquidos — incluindo derrame pleural, derrame pericárdico, edema pulmonar e edema periférico, que podem causar dispneia; monitorizar o peso corporal e os sintomas respiratórios; ③ Hipertensão arterial pulmonar (HAP) — foi reportada e pode ser reversível após descontinuação; ④ Prolongamento do intervalo QT — corrigir hipocaliemia ou hipomagnesemia antes e durante o tratamento; ⑤ Eventos hemorrágicos — incluindo hemorragia gastrointestinal e do sistema nervoso central, que podem ser fatais e estão frequentemente associados a trombocitopenia; ⑥ Toxicidade cardíaca／disfunção cardíaca; ⑦ Hepatotoxicidade e reativação da hepatite B. Riscos adicionais incluem síndrome de lise tumoral e retardo de crescimento em doentes pediátricos. Interações medicamentosas: evitar o uso concomitante com inibidores da bomba de protões, antagonistas dos recetores H₂ ou antiácidos (o pH gástrico elevado reduz significativamente a exposição ao dasatinib); evitar o uso concomitante com inibidores ou indutores fortes do CYP3A4 (este produto é metabolizado principalmente via CYP3A4). A classificação GHS do API inclui irritação cutânea categoria 2, lesão ocular grave categoria 1, carcinogenicidade categoria 2, toxicidade reprodutiva categoria 2, toxicidade para órgãos-alvo específicos (exposição repetida) categoria 1 e perigo aquático crónico categoria 1 (H315／H318／H351／H361／H372／H410). Ao manusear, usar luvas de proteção, vestuário de proteção e proteção respiratória e ocular/facial; evitar a inalação de poeiras e evitar a libertação para o ambiente.

Informações do produto: entre em contato conosco. Estas informações são apenas para referência.