Calcitriol

Visão Geral do Produto

O Calcitriol (também conhecido como 1α,25-di-hidroxicolecalciferol, 1,25-di-hidroxivitamina D₃, 1,25-DHCC) é a forma naturalmente ativa da vitamina D₃ no organismo, atuando diretamente sem hidroxilação hepática ou renal adicional — o que o distingue da vitamina D₃ simples e do alfacalcidol (este último ainda requer 25-hidroxilação hepática).

Via de geração in vivo: a vitamina D humana depende principalmente da conversão do 7-de-hidrocolesterol na pele em vitamina D₃ por irradiação ultravioleta. A vitamina D₃ deve sofrer duas etapas de ativação: ① a vitamina D₃-25-hidroxilase hepática catalisa a formação de 25-hidroxivitamina D₃; ② a 25-hidroxivitamina D₃-1α-hidroxilase mitocondrial renal catalisa a formação de 1,25-(OH)₂D₃, ou seja, calcitriol — esta é a forma ativa. Em condições fisiológicas, a produção diária é de aproximadamente 0,5–1,0 μg, aumentando ligeiramente durante períodos de síntese óssea ativa (crescimento, gravidez).

Porque é que os doentes com doença renal devem usar calcitriol (em vez de vitamina D simples): os doentes com insuficiência renal crónica perdem a capacidade de 1α-hidroxilação renal e não conseguem converter 25-(OH)D₃ em calcitriol ativo, levando a hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundário, que por sua vez causam osteodistrofia renal — a suplementação com vitamina D₃ simples é ineficaz; a forma ativa deve ser fornecida diretamente. Este é o posicionamento clínico central do calcitriol.

Locais de ação: os dois principais locais de ação conhecidos são o intestino e o osso: promove o transporte intestinal de cálcio (é a forma de vitamina D mais potente conhecida para estimular a absorção intestinal de cálcio) e a mobilização do cálcio ósseo; há também evidência de que atua no rim e nas glândulas paratiróides.

A “armadilha do isómero” que deve ser distinguida: o calcitriol e o paricalcitol (CAS 131918-61-1) têm exatamente a mesma fórmula molecular, C₂₇H₄₄O₃, e praticamente o mesmo peso molecular (416,64) — mas o calcitriol é vitamina D₃ ativa (série colecalciferol), enquanto o paricalcitol é um análogo 19-nor da vitamina D₂ (série ergocalciferol); são dois fármacos totalmente diferentes. O parâmetro fiável de distinção é o ponto de fusão: calcitriol 119–121 ℃, paricalcitol 172–174 ℃ — uma diferença superior a 50 ℃. A fórmula molecular e o peso molecular por si só não os distinguem; o número CAS, o nome químico e o ponto de fusão devem ser verificados.

Especificações Técnicas

• Normas: CHP／USP／EP (a USP contém uma monografia de Calcitriol; a rotulagem das cápsulas comercializadas indica explicitamente “calcitriol, USP”; códigos ATC A11CC04, D05AX03)

• Especificação: 0,99 (pureza ≥99,0%, HPLC); graus reagente/referência comummente >95% (HPLC, TRC), >97% (HPLC, TCI), ≥99% (HPLC, Tocris), HPLC ≥98% (padrão analítico)

• N.º CAS: 32222-06-3 (EINECS 250-963-8; UNII FXC9231JVH; MDL MFCD00867079; BRN 7559394; Merck Index 14,1644; RTECS FZ4645000; PubChem CID 5280453; KEGG; DrugBank)

• Fórmula molecular: C₂₇H₄₄O₃

• Peso molecular: 416,64 (consistente entre ChemicalBook, 化工百科, Baidu Baike e páginas derivadas da Sigma; valor calculado PubChem 416,6; MOLBASE 416,645; também é reportado 416,637); a massa exata depende da composição isotópica

• Aspeto: pó cristalino branco a esbranquiçado (pó cristalino branco); outras fontes descrevem-no como um sólido cristalino incolor; a USP descreve-o como cristais brancos a quase brancos

• Pureza (HPLC): ≥ 99,0%

• Ponto de fusão: 119–121 ℃ (consistente entre ChemicalBook, 化工百科, MOLBASE, Baidu Baike, Huzhen Bio, Yuanye e outras fontes; valor recomendado). Este é um ponto de identificação chave: contrasta fortemente com o paricalcitol (ponto de fusão 172–174 ℃), que partilha a mesma fórmula molecular, permitindo a diferenciação rápida das duas substâncias. Os valores acima provêm de normas de literatura/fornecedores, não de um ponto de fusão farmacopeico oficial publicamente verificável (a rotulagem da monografia USP não lista um ponto de fusão)

• Rotação ótica específica: [α]D²⁵ +48° (metanol) (consistente entre ChemicalBook, 化工百科, MOLBASE, Huzhen Bio e outras fontes); a MOLBASE regista adicionalmente “Specific optical rotation = +48 deg at 22 °C/D (methanol)” — a temperatura de medição é indicada como 22 ℃ ou 25 ℃ com o mesmo valor; as condições devem ser anotadas ao citar

• Nome químico: 9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1α,3β,25-triol; ou seja, (5Z,7E)-(1S,3R)-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,25-triol; também conhecido como 1α,25-di-hidroxicolecalciferol, 1,25-di-hidroxivitamina D₃

• Estereoquímica: múltiplos estereocentros definidos (1S/1α, 3R/3β, 5Z, 7E, etc.) num esqueleto seco-esteroide; nota: algumas bases de dados apresentam duas notações InChIKey (GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N e GMRQFYUYWCNGIN-UNVJKIGWSA-N), decorrentes de diferentes convenções de anotação da camada estereoquímica — a descrição estereoquímica deve ser verificada ao citar

• Solubilidade: praticamente insolúvel em água (solubilidade aquosa aprox. 7,9×10⁻⁴ mg/L a 25 ℃, estimada; H₂O <1 mg/mL); solúvel em DMSO (aprox. 50 mg/mL; outra fonte regista 240 mg/mL) e etanol (solúvel, aprox. 77 mg/mL); solúvel noutros solventes orgânicos — a USP indica explicitamente “solúvel em solventes orgânicos; praticamente insolúvel em água”

• Máximo de absorção UV (λmax): 265 nm (lit.) — a absorção característica da estrutura trieno da série da vitamina D, e um parâmetro importante para o doseamento e identificação deste produto

• Constante de dissociação ácida (pKa): 14,43 ± 0,40 (calculado)

• Parâmetros físico-químicos calculados: densidade aprox. 1,0362 (estimada; também registada como 1,1 ± 0,1); ponto de ebulição aprox. 474,91 ℃ (estimado; também registado como 565,0 ± 50,0 ℃ a 760 mmHg); índice de refração aprox. 1,4700 (estimado); ponto de inflamação aprox. 14 ℃; pressão de vapor aprox. 1,2×10⁻¹² mmHg (25 ℃, estimada); LogP aprox. 5,1; área de superfície polar topológica aprox. 60,7 Ų; dadores de ligações de hidrogénio 3／recetores 3; ligações rotacionáveis 6; número de átomos pesados 30; classe BCS 2/4

• Estabilidade: sensível ao ar e à luz (Air and Light Sensitive); degrada-se sob exposição prolongada à luz; instável em solução — preparar fresco antes da utilização; algumas fontes indicam “manter afastado da luz solar direta, armazenar sob azoto”

• Formas farmacêuticas comercializadas: cápsulas 0,25 μg, 0,5 μg; injeção 1 μg/mL, 2 μg/mL; pomada (3 μg/g, para psoríase); as cápsulas contêm BHA e BHT como antioxidantes

• Condições de armazenamento: armazenar selado a 2–8 ℃ (ChemicalBook, páginas derivadas da Sigma); algumas fontes recomendam −20 ℃ (Yuanye, TargetMol); deve ser protegido da luz, coberto com azoto e protegido da oxidação pelo ar; instável em solução — preparar imediatamente antes da utilização

Aplicações

• Osteodistrofia renal e hipocalcemia na insuficiência renal crónica (especialmente doentes em diálise) (indicação principal): para hipocalcemia e doença óssea renal em doentes em diálise renal crónica — porque os doentes com insuficiência renal perdem a capacidade de 1α-hidroxilação, a forma ativa deve ser fornecida diretamente. Este é o valor clínico mais insubstituível do calcitriol

• Hipoparatiroidismo e pseudo-hipoparatiroidismo: para hipocalcemia devida a hipoparatiroidismo pós-cirúrgico, idiopático ou pseudo-

• Raquitismo e osteomalácia: para raquitismo dependente de vitamina D (raquitismo pseudo-deficiente em vitamina D) e raquitismo hipofosfatémico resistente à vitamina D, entre outros

• Osteoporose pós-menopausa e senil: para promover a absorção intestinal de cálcio e melhorar o equilíbrio de cálcio

• Psoríase (tópica): a formulação em pomada é utilizada para psoríase em placas ligeira a moderada (ATC D05AX03), atuando pela inibição da proliferação de queratinócitos e promoção da sua diferenciação — nota: o paricalcitol é administrado por injeção/oralmente para hiperparatiroidismo, enquanto a pomada de calcitriol é uma preparação dermatológica tópica; os dois diferem tanto na indicação como na via de administração

• Investigação farmacológica e de mecanismo: utilizado em estudos de ligação e ativação do recetor da vitamina D (VDR), transporte intestinal de cálcio e expressão de calbindina, metabolismo ósseo e mineralização, imunomodulação (a literatura reporta-o como um potente inibidor da proliferação de linfócitos induzida por PHA, inibindo aprox. 70% da incorporação de timidina tritiada após 72 horas de cultura), diferenciação celular e antiproliferação

• Formulação e fabricação: utilizado no desenvolvimento de formulações de cápsulas moles, injeções (contendo polissorbato 20, ascorbato de sódio, EDTA dissódico e um sistema tampão fosfato sob azoto) e pomadas; o API é extremamente sensível ao ar e à luz e instável em solução — todo o processo de fabricação deve controlar rigorosamente proteção da luz, cobertura de azoto, baixa temperatura e utilização imediata após preparação, e monitorizar de perto as substâncias relacionadas (a série da vitamina D é propensa a isomerização, oxidação e degradação da estrutura trieno); as formulações em cápsula requerem antioxidantes (BHA／BHT) com triglicéridos de óleo de coco fracionado como veículo; deve também ser prestada atenção à diferenciação de identidade face ao paricalcitol (mesma fórmula molecular e peso molecular) — recomenda-se identificação múltipla por ponto de fusão (119–121 ℃), rotação específica (+48°), λmax (265 nm) e cromatografia quiral; adequado para desenvolvimento e validação de métodos analíticos, estudos de estabilidade e ampliação de escala GMP e fabricação por contrato CMO／CDMO

Aviso de segurança: Este produto é um ingrediente farmacêutico ativo (API) destinado apenas a uso industrial, de investigação e de fabricação farmacêutica legítimos; não se destina a uso clínico pelo utilizador final nem a orientação de automedicação. O produto acabado é um medicamento sujeito a receita médica que deve ser prescrito por um médico com monitorização regular do cálcio sérico, fosfato sérico, produto cálcio-fosfato e função renal. Avisos principais: ① Hipercalcemia — o risco central dos agentes de vitamina D, que pode levar a crise hipercalcémica, calcificação ectópica e deterioração da função renal; o risco aumenta significativamente com o uso concomitante de preparações de cálcio, diuréticos tiazídicos ou doses elevadas de vitamina D — reduzir a dose ou descontinuar imediatamente se ocorrer hipercalcemia; ② Interação com digitálicos — a hipercalcemia induzida pelo calcitriol pode precipitar toxicidade digitálica (arritmias); com uso concomitante, o cálcio sérico e o ECG devem ser monitorizados de perto e a dose de digitálico ajustada conforme apropriado; ③ Preparações contendo magnésio (antiácidos) — o uso concomitante de antiácidos contendo magnésio em doentes em diálise crónica pode causar hipermagnesemia; ④ Preparações de alumínio — o uso concomitante prolongado com quelantes de fosfato contendo alumínio pode aumentar a toxicidade por acumulação de alumínio; ⑤ Cetoconazol — pode inibir a sintase do calcitriol, reduzindo a sua produção endógena; ⑥ Sequestrantes de ácidos biliares e óleo mineral — podem reduzir a absorção intestinal. Contraindicações: hipercalcemia, intoxicação por vitamina D, hipersensibilidade conhecida a este produto. Reações adversas: manifestações relacionadas com hipercalcemia (anorexia, náusea, vómito, obstipação, poliúria, polidipsia, fraqueza muscular, confusão), cefaleia, dor abdominal; a sobredosagem prolongada pode causar calcificação de tecidos moles e vascular, nefrolitíase e compromisso renal. Gestão da sobredosagem: descontinuar o fármaco, instituir dieta pobre em cálcio e hidratação adequada; diuréticos de ansa, glucocorticoides ou calcitonina podem ser utilizados se necessário; devido à elevada ligação proteica, a depuração por hemodiálise é limitada. Populações especiais: na gravidez e lactação, o médico deve ponderar benefícios e riscos (categoria de gravidez FDA C); em crianças, a dosagem deve ser individualizada por peso corporal/superfície corporal. Aviso de manuseamento do API: este produto é um composto esteroide altamente potente extremamente sensível ao ar e à luz, classificado GHS como toxicidade oral/dérmica/inalatória aguda categoria 1–2 e toxicidade para órgãos-alvo específicos (exposição repetida) categoria 1 (H300+H310+H330, H372), palavra-sinal “Perigo”, símbolos de perigo T+／Xn／F, número de transporte de mercadorias perigosas UN 2811 (6.1/PG I), WGK Alemanha 3; a literatura regista uma LD50 intraperitoneal em ratinho de aprox. 1,9 mg/kg. O manuseamento deve ser realizado em capela de exaustão com luvas de proteção, vestuário de proteção, proteção respiratória e ocular/facial, proteção total da luz (recipientes âmbar) e cobertura de azoto; evitar a inalação de poeiras e o contacto com a pele; a ingestão é estritamente proibida. Armazenar selado e protegido da luz a 2–8 ℃ (alguns recomendam −20 ℃). Deve ser estritamente distinguido do paricalcitol (CAS 131918-61-1) — os dois partilham a mesma fórmula molecular e peso molecular mas são fármacos diferentes, e trocas podem causar erros de medicação graves.

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