كالسيتريول (Calcitriol)

نظرة عامة على المنتج

كالسيتريول (يُعرف أيضاً بـ 1α,25-ثنائي هيدروكسي كوليكالسيفيرول، 1,25-ثنائي هيدروكسي فيتامين D₃، 1,25-DHCC) هو الشكل النشط طبيعياً من فيتامين D₃ في الجسم، يعمل مباشرة دون هيدروكسيلة كبدية أو كلوية إضافية — وهذا ما يميّزه عن فيتامين D₃ العادي وألفاكالسيدول (الأخير لا يزال يتطلب هيدروكسيلة كبدية عند الموضع 25).

مسار التوليد في الجسم: يعتمد فيتامين D البشري أساساً على تحوّل 7-ديهيدروكوليسترول في الجلد إلى فيتامين D₃ بالأشعة فوق البنفسجية. ويجب أن يخضع فيتامين D₃ لخطوتي تفعيل: ① إنزيم فيتامين D₃-25-هيدروكسيلاز الكبدي يحفّز تكوّن 25-هيدروكسي فيتامين D₃؛ ② إنزيم 25-هيدروكسي فيتامين D₃-1α-هيدروكسيلاز في الميتوكوندريا الكلوية يحفّز تكوّن 1,25-(OH)₂D₃، أي كالسيتريول — وهذا هو الشكل النشط. في الظروف الفسيولوجية، يبلغ الإنتاج اليومي نحو 0.5–1.0 μg، ويزداد قليلاً في فترات الاصطناع العظمي النشط (النمو، الحمل).

لماذا يجب أن يستخدم مرضى الكلى كالسيتريول (بدلاً من فيتامين D العادي): يفقد مرضى القصور الكلوي المزمن قدرة الهيدروكسيلة الكلوية عند 1α ولا يستطيعون تحويل 25-(OH)D₃ إلى كالسيتريول نشط، ما يؤدي إلى نقص كالسيوم الدم وفرط جارات الدرق الثانوي، ومنه إلى الحثل العظمي الكلوي — فإكمال فيتامين D₃ العادي غير مجدٍ؛ بل يجب تزويد الشكل النشط مباشرة. وهذا هو الموقع السريري الجوهري لكالسيتريول.

مواقع العمل: موقعا العمل الرئيسيان المعروفان هما الأمعاء والعظام: فهو يعزّز نقل الكالسيوم المعوي (وهو أقوى شكل معروف من فيتامين D في تحفيز امتصاص الكالسيوم المعوي) وتعبئة كالسيوم العظام؛ وهناك أيضاً أدلة على عمله في الكلى والغدد الدرقية المجاورة.

“فخ المتماكب” الذي يجب تمييزه: كالسيتريول وباريكالسيتول (CAS 131918-61-1) لهما الصيغة الجزيئية نفسها تماماً C₂₇H₄₄O₃ والوزن الجزيئي نفسه تقريباً (416.64) — لكن كالسيتريول هو فيتامين D₃ النشط (سلسلة كوليكالسيفيرول)، بينما باريكالسيتول هو نظير فيتامين D₂ منزوع الميثيلين عند 19 (سلسلة إرغوكالسيفيرول)؛ وهما دواءان مختلفان تماماً. المعامل الموثوق للتمييز هو نقطة الانصهار: كالسيتريول 119–121 ℃، باريكالسيتول 172–174 ℃ — بفارق يتجاوز 50 ℃. لا يمكن التمييز بينهما بالصيغة الجزيئية والوزن الجزيئي وحدهما؛ بل يجب التحقق من رقم CAS والاسم الكيميائي ونقطة الانصهار.

المواصفات الفنية

• المعايير: CHP／USP／EP (تتضمن USP مونوغرافاً لكالسيتريول؛ وتنص بطاقة الكبسولات المسوقة صراحة على “calcitriol, USP”؛ رمزا ATC A11CC04 وD05AX03)

• المواصفة: 0.99 (نقاوة ≥99.0%، HPLC)؛ الدرجات الكاشفية/المرجعية الشائعة >95% (HPLC، TRC)، >97% (HPLC، TCI)، ≥99% (HPLC، Tocris)، HPLC ≥98% (معيار تحليلي)

• رقم CAS: 32222-06-3 (EINECS 250-963-8؛ UNII FXC9231JVH؛ MDL MFCD00867079؛ BRN 7559394؛ Merck Index 14,1644؛ RTECS FZ4645000؛ PubChem CID 5280453؛ KEGG؛ DrugBank)

• الصيغة الجزيئية: C₂₇H₄₄O₃

• الوزن الجزيئي: 416.64 (متطابق عبر ChemicalBook و化工百科 وBaidu Baike والصفحات المشتقة من Sigma؛ قيمة PubChem المحسوبة 416.6؛ MOLBASE 416.645؛ وتُذكر أيضاً 416.637)؛ الكتلة الدقيقة تعتمد على التركيب النظيري

• المظهر: مسحوق بلوري أبيض إلى أبيض مائل (مسحوق بلوري أبيض)؛ وتصفه مصادر أخرى بأنه صلب بلوري عديم اللون؛ وتصفه USP بأنه بلورات بيضاء إلى شبه بيضاء

• النقاوة (HPLC): ≥ 99.0%

• نقطة الانصهار: 119–121 ℃ (متطابقة عبر ChemicalBook و化工百科 وMOLBASE وBaidu Baike وHuzhen Bio وYuanye ومصادر أخرى؛ القيمة الموصى بها). هذه نقطة تعريف رئيسية: فهي تتباين بشدة مع باريكالسيتول (نقطة الانصهار 172–174 ℃)، الذي يشارك الصيغة الجزيئية نفسها، ما يتيح التمييز السريع بين المادتين. القيم أعلاه من معايير المراجع/المورّدين، وليست نقطة انصهار دستورية رسمية قابلة للتحقق العام (بطاقة مونوغراف USP لا تذكر نقطة انصهار)

• الدوران الضوئي النوعي: [α]D²⁵ +48° (ميثانول) (متطابق عبر ChemicalBook و化工百科 وMOLBASE وHuzhen Bio ومصادر أخرى)؛ ويسجل MOLBASE إضافياً “Specific optical rotation = +48 deg at 22 °C/D (methanol)” — تُذكر درجة حرارة القياس إما 22 ℃ أو 25 ℃ بالقيمة نفسها؛ ويجب ذكر الظروف عند الاقتباس

• الاسم الكيميائي: 9,10-secocholesta-5,7,10(19)-triene-1α,3β,25-triol؛ أي (5Z,7E)-(1S,3R)-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-triene-1,3,25-triol؛ ويُعرف أيضاً بـ 1α,25-dihydroxycholecalciferol، 1,25-dihydroxyvitamin D₃

• الكيمياء الفراغية: مراكز فراغية محددة متعددة (1S/1α، 3R/3β، 5Z، 7E، إلخ) على هيكل ستيرويدي مفتوح الحلقة؛ ملاحظة: تعطي بعض قواعد البيانات صيغتي InChIKey (GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N وGMRQFYUYWCNGIN-UNVJKIGWSA-N)، ناشئتين من اختلاف اصطلاحات ترميز الطبقة الفراغية — يجب التحقق من الوصف الفراغي عند الاقتباس

• الذوبانية: عملياً غير ذواب في الماء (الذوبانية المائية نحو 7.9×10⁻⁴ mg/L عند 25 ℃، تقديرية؛ H₂O <1 mg/mL)؛ ذوّاب في DMSO (نحو 50 mg/mL؛ وتسجل مصادر أخرى 240 mg/mL) والإيثانول (ذوّاب، نحو 77 mg/mL)؛ ذوّاب في مذيبات عضوية أخرى — تنص USP صراحة على “ذوّاب في المذيبات العضوية؛ عملياً غير ذواب في الماء”

• الامتصاص الأقصى للأشعة فوق البنفسجية (λmax): 265 nm (مرجعي) — الامتصاص المميز لبنية الثلاثي إين في سلسلة فيتامين D، ومعامل مهم لقياس وتعريف هذا المنتج

• ثابت التفكك الحمضي (pKa): 14.43 ± 0.40 (محسوب)

• المعاملات الفيزيائية الكيميائية المحسوبة: الكثافة نحو 1.0362 (تقديرية؛ وتُسجل أيضاً 1.1 ± 0.1)؛ نقطة الغليان نحو 474.91 ℃ (تقديرية؛ وتُسجل أيضاً 565.0 ± 50.0 ℃ عند 760 mmHg)؛ معامل الانكسار نحو 1.4700 (تقديري)؛ نقطة الوميض نحو 14 ℃؛ ضغط البخار نحو 1.2×10⁻¹² mmHg (25 ℃، تقديري)؛ LogP نحو 5.1؛ المساحة القطبية السطحية الطوبولوجية نحو 60.7 Ų؛ مانحو روابط الهيدروجين 3／مستقبلوها 3؛ الروابط القابلة للدوران 6؛ عدد الذرات الثقيلة 30؛ فئة BCS 2/4

• الاستقرار: حساس للهواء والضوء (Air and Light Sensitive)؛ يتحلل عند التعرض الطويل للضوء؛ غير مستقر في المحلول — يُحضّر طازجاً قبل الاستخدام؛ وتنص بعض المصادر على “إبعاده عن أشعة الشمس المباشرة، والتخزين تحت النيتروجين”

• الأشكال الصيدلانية المسوقة: كبسولات 0.25 μg و0.5 μg؛ حقن 1 μg/mL و2 μg/mL؛ مرهم (3 μg/g، للصدفية)؛ تحتوي الكبسولات على BHA وBHT كمضادات أكسدة

• ظروف التخزين: يُخزن مغلقاً عند 2–8 ℃ (ChemicalBook، الصفحات المشتقة من Sigma)؛ وتوصي بعض المصادر بـ −20 ℃ (Yuanye، TargetMol)؛ ويجب حمايته من الضوء وتغطيته بالنيتروجين وحمايته من أكسدة الهواء؛ غير مستقر في المحلول — يُحضّر مباشرة قبل الاستخدام

التطبيقات

• الحثل العظمي الكلوي ونقص كالسيوم الدم في القصور الكلوي المزمن (خاصة مرضى غسيل الكلى) (الاستطباب الجوهري): لنقص كالسيوم الدم وداء العظام الكلوي لدى المرضى الخاضعين لغسيل الكلى المزمن — لأن مرضى القصور الكلوي يفقدون قدرة الهيدروكسيلة عند 1α، فيجب تزويد الشكل النشط مباشرة. وهذه أهم قيمة سريرية لا غنى عنها لكالسيتريول

• نقص جارات الدرق ونقص جارات الدرق الكاذب: لنقص كالسيوم الدم الناجم عن نقص جارات الدرق الجراحي أو مجهول السبب أو الكاذب

• الكساح ولين العظام: للكساح المعتمد على فيتامين D (الكساح الكاذب لنقص فيتامين D) والكساح المقاوم لفيتامين D المصحوب بنقص فوسفات الدم، وغيرها

• هشاشة العظام بعد سن اليأس والشيخوخة: لتعزيز امتصاص الكالسيوم المعوي وتحسين توازن الكالسيوم

• الصدفية (موضعياً): يُستخدم المرهم للصدفية اللويحية الخفيفة إلى المتوسطة (ATC D05AX03)، بآلية تثبيط تكاثر الخلايا الكيراتينية وتعزيز تمايزها — ملاحظة: باريكالسيتول يُعطى حقناً/فموياً لفرط جارات الدرق، بينما مرهم كالسيتريول مستحضر جلدي موضعي؛ ويختلفان في الاستطباب وطريق الإعطاء معاً

• أبحاث علم الأدوية والآليات: يُستخدم في دراسات ارتباط مستقبل فيتامين D (VDR) وتفعيله، ونقل الكالسيوم المعوي والتعبير عن كالبيندين، وأيض العظام وتَمَعْدُنها، والتعديل المناعي (تذكر المراجع أنه مثبط قوي لتكاثر الخلايا اللمفاوية المستحث بـ PHA، مثبطاً نحو 70% من دمج الثيميدين المشع بعد 72 ساعة من الاستنبات)، وتمايز الخلايا ومقاومة التكاثر

• التصنيع والتركيب: يُستخدم في تطوير تركيبات الكبسولات الرخوة والحقن (المحتوية على بوليسوربات 20 وأسكوربات الصوديوم وEDTA ثنائي الصوديوم ونظام منظم فوسفاتي تحت النيتروجين) والمراهم؛ المادة الفعالة شديدة الحساسية للهواء والضوء وغير مستقرة في المحلول — فيجب أن يضبط التصنيع بأكمله بدقة الحماية من الضوء، والتغطية بالنيتروجين، ودرجة الحرارة المنخفضة، والاستخدام الفوري بعد التحضير، مع مراقبة دقيقة للمواد ذات الصلة (سلسلة فيتامين D معرضة للتماكب والأكسدة وتدهور بنية الثلاثي إين)؛ تتطلب تركيبات الكبسولات مضادات أكسدة (BHA／BHT) مع ثلاثي غليسريدات زيت جوز الهند المجزأ كحامل؛ ويجب أيضاً الانتباه إلى التمييز التعريفي عن باريكالسيتول (نفس الصيغة الجزيئية والوزن الجزيئي) — يُنصح بالتعريف المتعدد عبر نقطة الانصهار (119–121 ℃)، والدوران النوعي (+48°)، وλmax (265 nm)، والكروماتوغرافيا الكايرالية؛ مناسب لتطوير وتحقق الطرق التحليلية، ودراسات الاستقرار، والتوسع وفق GMP والتصنيع التعاقدي CMO／CDMO

إشعار السلامة: هذا المنتج مادة دوائية فعالة (API) مخصصة فقط للاستخدام الصناعي والبحثي والتصنيع الدوائي المشروع؛ وليس للاستخدام السريري من المستخدم النهائي أو للإرشاد الذاتي للتداوي. المنتج النهائي دواء بوصفة طبية يجب أن يصفه طبيب مع مراقبة منتظمة لكالسيوم المصل وفوسفات المصل وحاصل ضرب الكالسيوم-الفوسفات ووظائف الكلى. تحذيرات رئيسية: ① فرط كالسيوم الدم — الخطر الجوهري لعوامل فيتامين D، ويمكن أن يؤدي إلى أزمة فرط كالسيوم الدم والتكلس الهاجر وتدهور وظائف الكلى؛ ويزداد الخطر كثيراً مع الاستخدام المصاحب لمستحضرات الكالسيوم أو مدرات الثيازيد أو جرعات عالية من فيتامين D — خفّض الجرعة أو أوقف العلاج فوراً عند حدوث فرط كالسيوم الدم؛ ② التفاعل مع الديجيتاليس — يمكن أن يُحدث فرط كالسيوم الدم المستحث بكالسيتريول سمية الديجيتاليس (اضطراب نظم القلب)؛ وعند الاستخدام المصاحب يجب مراقبة كالسيوم المصل وتخطيط القلب عن كثب وتعديل جرعة الديجيتاليس حسب الاقتضاء؛ ③ المستحضرات المحتوية على المغنيسيوم (مضادات الحموضة) — قد يسبب الاستخدام المصاحب لمضادات الحموضة المحتوية على المغنيسيوم لدى مرضى غسيل الكلى المزمن فرط مغنيسيوم الدم؛ ④ مستحضرات الألومنيوم — قد يزيد الاستخدام المصاحب طويل الأمد مع رابطات الفوسفات المحتوية على الألومنيوم من سمية تراكم الألومنيوم؛ ⑤ الكيتوكونازول — قد يثبط إنزيم اصطناع كالسيتريول، مخفضاً إنتاجه الداخلي؛ ⑥ عوازل الأحماض الصفراوية والزيت المعدني — قد تقلل الامتصاص المعوي. موانع الاستعمال: فرط كالسيوم الدم، التسمم بفيتامين D، فرط الحساسية المعروف لهذا المنتج. التفاعلات الضارة: مظاهر مرتبطة بفرط كالسيوم الدم (فقدان الشهية، الغثيان، القيء، الإمساك، كثرة البول، كثرة العطش، ضعف العضلات، التشوش)، والصداع وألم البطن؛ وقد يسبب الجرعة الزائدة الطويلة تكلس الأنسجة الرخوة والأوعية الدموية وحصوات الكلى والقصور الكلوي. تدبير الجرعة الزائدة: إيقاف الدواء، واعتماد نظام غذائي منخفض الكالسيوم وترطيب كافٍ؛ ويمكن استخدام مدرات العروة أو الغلوكوكورتيكويدات أو الكالسيتونين عند الضرورة؛ وبسبب الارتباط البروتيني العالي، يكون التخليص بغسيل الكلى محدوداً. الفئات الخاصة: في الحمل والرضاعة، يجب على الطبيب موازنة الفوائد والمخاطر (فئة الحمل FDA C)؛ وفي الأطفال، يجب تفريد الجرعة حسب وزن الجسم/مساحة سطح الجسم. تحذير التعامل مع المادة الفعالة: هذا المنتج مركّب ستيرويدي عالي الفعالية وشديد الحساسية للهواء والضوء، مصنّف وفق GHS كـ سمية حادة فموية/جلدية/استنشاقية فئة 1–2 وسمية عضو مستهدف محدد (تعرض متكرر) فئة 1 (H300+H310+H330, H372)، كلمة الإشارة “خطر”، رموز الخطر T+／Xn／F، رقم نقل البضائع الخطرة UN 2811 (6.1/PG I)، WGK ألمانيا 3؛ وتسجل المراجع LD50 بالحقن داخل الصفاق في الفئران نحو 1.9 mg/kg. يجب أن يُجرى التعامل في غطاء شفط مع قفازات واقية وملابس واقية وحماية تنفسية وعين/وجه، وحماية كاملة من الضوء (عبوات كهرمانية)، وتغطية بالنيتروجين؛ تجنّب استنشاق الغبار وملامسة الجلد؛ يُمنع الابتلاع منعاً باتاً. يُخزن مغلقاً ومحمياً من الضوء عند 2–8 ℃ (وتوصي بعض المصادر بـ −20 ℃). يجب تمييزه بدقة عن باريكالسيتول (CAS 131918-61-1) — فالمادتان تشتركان في الصيغة الجزيئية والوزن الجزيئي لكنهما دواءان مختلفان، وقد يسبب الخلط بينهما أخطاء دوائية جسيمة.

للحصول على معلومات المنتج، يرجى الاتصال بنا. هذه المعلومات مرجعية فقط.