أسوتياميد هيدروكلوريد (Acotiamide Hydrochloride)

نظرة عامة على المنتج

أسوتياميد هيدروكلوريد (رمزا التطوير YM-443／Z-338) طُوّر بالتعاون بين شركتي Zeria وAstellas اليابانيتين، واعتمدته هيئة PMDA اليابانية في 25 مارس 2013 تحت الاسم التجاري Acofide. وهو أول محفّز حركي فموي في العالم مخصص تحديداً لعسر الهضم الوظيفي (FD).

الفئة البنيوية: جزيء صغير من فئة الثيازول كربوكساميد — نواة 1,3-ثيازول تحمل عند الموضع 2، عبر رابطة أميد، مجموعة 2-هيدروكسي-4,5-ثنائي ميثوكسي بنزويل (المشتقة من هيكل حمض الأسارون)، وعند الموضع 4 كربوكساميد مرتبطة بمجموعة N,N-ثنائي أيزوبروبيل أمينوإيثيل. يحتوي الجزيء على مركز أمين ثالثي واحد (ثنائي أيزوبروبيل أمينو) ويتوفر على شكل ملح هيدروكلوريد.

آلية العمل: مثبط فعّال فموياً وانتقائي وعكوس لأسيتيل كولين إستراز (AChE). إنزيم AChE هو المسؤول عن تحلل الأسيتيل كولين (ACh)؛ وتثبيطه يرفع تركيزات ACh في المشبك، وبالتالي:

• يعزّز انقباضية غار المعدة وجسمها؛
• يحسّن إفراغ المعدة المتأخر؛
• يعزّز التكيّف المعدي (الارتخاء الاستقبالي للمعدة بعد الوجبات).

تُظهر الدراسات الحيوانية والمختبرية أنه عند تركيز 3 μM يعزّز الانقباض المستحث بالأسيتيل كولين في شرائح عضلية من جسم المعدة وغارها لدى خنازير غينيا. ملاحظة: آلية عمله الدقيقة لم تُجلَّ بالكامل؛ وتشير بعض المراجع إلى احتمال تدخّل تنظيم مطاوعة المعدة وأهداف متعددة — فتثبيط AChE هو الآلية الرئيسية لكنه ليس الوحيدة.

تباين في فعالية تثبيط AChE: تذكر مصادر مختلفة قيم IC50 قدرها 0.384 μM (Cayman／ChemicalBook نقلاً عن Ito وآخرين 2016) و1.79 μM (بعض المورّدين وأوصاف النشاط الحيوي) — القياسان أُجريا في ظروف مختلفة ولا يمكن المقارنة بينهما؛ ويجب ذكر المصدر عند الاقتباس.

الموقع السريري: لتحسين أعراض متلازمة الضائقة بعد الأكل (PDS) في عسر الهضم الوظيفي، بما في ذلك الامتلاء بعد الأكل وانتفاخ البطن العلوي والشبع المبكر.

المواصفات الفنية

• المعايير: CHP／USP／EP

• المواصفة: 0.99 (نقاوة ≥99.0%، HPLC)؛ الدرجة الكاشفية عادة ≥98%

• رقم CAS: 185104-11-4 (أسوتياميد هيدروكلوريد، هيدروكلوريد لا مائي/غير مميه؛ EINECS 203-105-6، UNII 510791NN30، MDL MFCD23103502، DSSTox DTXSID30171717، NCI C72222)

  • ثلاثي الهيدرات (الشكل الشائع تسويقياً للمادة الفعالة): CAS 773092-05-0، الصيغة الجزيئية C₂₁H₃₀N₄O₅S·HCl·3H₂O، الوزن الجزيئي 541.06
  • القاعدة الحرة (أسوتياميد): CAS 185106-16-5، الصيغة الجزيئية C₂₁H₃₀N₄O₅S، الوزن الجزيئي 450.55
  • الأشكال الثلاثة تشترك في الهيكل نفسه C₂₁H₃₀N₄O₅S لكنها تختلف في الوزن الجزيئي (487.01／541.06／450.55)؛ ويجب تحديد الشكل الدقيق عند التصنيع والتحويلات التحليلية

• الصيغة الجزيئية: C₂₁H₃₀N₄O₅S·HCl (وقد تُكتب الصيغة المدمجة C₂₁H₃₁ClN₄O₅S)

• الوزن الجزيئي: 487.01 (متطابق عبر LookChem وChemicalBook و化工球网؛ وتُذكر أيضاً قيم محسوبة 487.013／487.01264)؛ الكتلة الدقيقة 486.1704

• المظهر: مسحوق بلوري أبيض إلى أبيض مائل (يُوصف ثلاثي الهيدرات غالباً بأنه مسحوق صلب أبيض إلى أصفر شاحب/أصفر فاتح)؛ تسجّله Cayman على أنه صلب بلوري

• النقاوة (HPLC): ≥ 99.0%

• نقطة الانصهار: لم يُعثر على نقطة انصهار رسمية دستورية للهيدروكلوريد اللامائي (185104-11-4) في CHP／USP／EP أو في مصادر عامة موثوقة أخرى — حقل نقطة الانصهار لهذا الإدخال في LookChem هو N/A. ملاحظة حول بيانات يكثر الخلط فيها: لثلاثي الهيدرات (773092-05-0) نقطتا انصهار متعارضتان مذكورتان — 154–156 ℃ (مصادر فنية دوائية صينية) و193–195 ℃ (ChemicalBook وCPHI online وغيرها)، بفارق يقارب 40 ℃، وهاتان القيمتان تعودان إلى رقم CAS مختلف ويجب عدم إدراجهما تحت إدخال الهيدروكلوريد اللامائي. إذا كان هذا الحقل إلزامياً على الموقع، يُنصح بكتابة “غير منطبق” أو “حسب القياس الفعلي”

• الدوران الضوئي النوعي: غير منطبق — الجزيء لا يحتوي على مركز كايرالي (مجموعتا الأيزوبروبيل متكافئتان إنانسيوتوبياً؛ لا يوجد مركز فراغي)

• الاسم الكيميائي: N-[2-[bis(1-methylethyl)amino]ethyl]-2-[(2-hydroxy-4,5-dimethoxybenzoyl)amino]-4-thiazolecarboxamide monohydrochloride؛ IUPAC: N-[2-(diisopropylamino)ethyl]-2-[(2-hydroxy-4,5-dimethoxybenzoyl)amino]-1,3-thiazole-4-carboxamide hydrochloride

• الكيمياء الفراغية: لا توجد مراكز فراغية

• الذوبانية: ذوّاب في DMSO (≥10 mg／mL؛ وتذكر بعض المصادر 100 mg/mL)؛ قليل الذوبان/ضعيف الذوبان في الإيثانول (0.1–1 mg/mL؛ وتذكر مصادر أيضاً 20 mg/mL) والميثانول والكلوروفورم (قليل، يتطلب تسخيناً وسونيكيشن)؛ ضعيف الذوبان في الماء (نحو 3–5 mg/mL)؛ أما ثلاثي الهيدرات فيذوب في DMF، وقليل الذوبان في الميثانول، ضعيف الذوبان في الإيثانول والماء، ضعيف جداً في الأسيتون، وغير ذواب في خلات الإيثيل

• ثابت التفكك الحمضي (pKa): 7.38 ± 0.50 (محسوب، للقاعدة الحرة)

• المعاملات الفيزيائية الكيميائية المحسوبة: الكثافة نحو 1.246 ± 0.06 g/cm³ (متوقعة، للقاعدة الحرة)؛ LogP نحو 4.73 (ثلاثي الهيدرات 4.534)؛ المساحة القطبية السطحية الطوبولوجية نحو 148.24 Ų (ثلاثي الهيدرات 175.93)؛ مانحو روابط الهيدروجين 4／مستقبلوها 8؛ الروابط القابلة للدوران 10؛ عدد الذرات الثقيلة 32

• الشكل الصيدلاني المسوق: أقراص 100 mg (بصيغة أسوتياميد هيدروكلوريد، Acofide في اليابان)

• ظروف التخزين: يُخزن مغلقاً وجافاً ومجمّداً عند −20 ℃؛ ولثلاثي الهيدرات يُنصح بـ 2–8 ℃؛ يُحمى من الرطوبة والضوء، ويُنصح بالتخزين تحت غاز خامد مثل النيتروجين

التطبيقات

• متلازمة الضائقة بعد الأكل في عسر الهضم الوظيفي (FD) (الاستطباب الجوهري): لتحسين الامتلاء بعد الأكل وانتفاخ البطن العلوي والشبع المبكر الناجمة عن عسر الهضم الوظيفي. اعتمدته هيئة PMDA اليابانية في 25 مارس 2013 — أول محفّز حركي فموي في العالم يستهدف FD

• النشاط المحفّز للحركية المعدية (التأثير الدوائي): يعزّز حركية غار المعدة وجسمها، ويحسّن إفراغ المعدة المتأخر، ويعزّز التكيّف المعدي؛ وقد ثبت تحسين حركية الغار بعد الأكل في نموذجي الجرذ والكلب

• أبحاث علم الأدوية والآليات: يُستخدم في تقييم النشاط المثبط لأسيتيل كولين إستراز (تحديد IC50)، ودراسات انتقائية AChE (مقابل بوتيريل كولين إستراز) وعكوسيتها، واختبارات انقباض العضلات الملساء المعدية المعوية في المختبر (شرائح جسم/غار معدة خنزير غينيا)، ونماذج حيوانية لإفراغ المعدة ومطاوعتها، وأبحاث اضطرابات الحركية المعدية المعوية المرتبطة بعسر الهضم الوظيفي والتهاب الأمعاء

• التصنيع والتركيب: يُستخدم في تطوير تركيبات الأقراص (100 mg)؛ ذوبانية المادة الفعالة في الماء محدودة، لذا يجب أن توازن التركيبات بين الإذابة والاستقرار؛ وتشمل نقاط الضبط الرئيسية في التصنيع المواد ذات الصلة (لا سيما نواتج تحلل رابطة الأميد، وشوائب حلقة الثيازول، وشوائب السلسلة الجانبية ثنائي أيزوبروبيل أمينوإيثيل)، والقياس الكمي، ومحتوى الماء (ثلاثي الهيدرات يتطلب ضبط ماء التبلور)، والمذيبات المتبقية؛ مناسب لتطوير وتحقق الطرق التحليلية، ودراسات الاستقرار، والمواد المرجعية للشوائب، والتوسع وفق GMP والتصنيع التعاقدي CMO／CDMO

إشعار السلامة: هذا المنتج مادة دوائية فعالة (API) مخصصة فقط للاستخدام الصناعي والبحثي والتصنيع الدوائي المشروع؛ وليس للاستخدام السريري من المستخدم النهائي أو للإرشاد الذاتي للتداوي. المنتج النهائي دواء بوصفة طبية ويجب استخدامه تحت إشراف طبيب؛ ويجب استبعاد الأمراض العضوية المسببة لأعراض مشابهة (مثل القرحة الهضمية، وداء الارتجاع المعدي المريئي، والأورام الخبيثة، وغيرها) قبل العلاج. موانع الاستعمال: المرضى ذوو سوابق فرط الحساسية لأي مكون من مكونات هذا المنتج. الاستعمال بحذر: الحوامل والمرضعات (السلامة غير مثبتة)، والأطفال (لا توجد خبرة سريرية)، وكبار السن (انخفاض الوظائف الفسيولوجية؛ يلزم المراقبة الدقيقة)، والمرضى المصابين بقصور كبدي أو كلوي. التفاعلات الدوائية الضارة: لوحظت في التجارب السريرية الغثيان والقيء والإسهال والإمساك وألم البطن والصداع والدوار والطفح الجلدي والحكة، فضلاً عن قيم مخبرية غير طبيعية (مثل ارتفاع ALT／AST وارتفاع نيتروجين اليوريا في الدم). التفاعلات الدوائية: لأن هذا المنتج يثبط AChE، فإن الاستخدام المصاحب مع الأدوية المضادة للكولين قد يُضعف تأثير كل منهما؛ أما الاستخدام المصاحب مع ناهضات الكولين فقد يعزّز التأثيرات — فيجب الحذر والمراقبة الدقيقة عند التوليفة. عند التعامل مع المادة الفعالة يُنصح بارتداء قفازات وملابس واقية وحماية للعين/الوجه؛ وتجنّب استنشاق الغبار.

للحصول على معلومات المنتج، يرجى الاتصال بنا. هذه المعلومات مرجعية فقط.