Dasatinib

Descripción general del producto

El dasatinib (código de desarrollo BMS-354825), desarrollado por Bristol-Myers Squibb y comercializado como Sprycel, código ATC L01XE06, es un inhibidor oral de la tirosina quinasa (TKI) de segunda generación.

Clase estructural: un compuesto aminopirimidínico — un núcleo 2-metilpirimidina, con la posición 4 unida mediante un grupo amino al 1,3-tiazol-5-carboxamida (cuyo nitrógeno de la amida porta un grupo 2-cloro-6-metilfenilo), y la posición 6 portando un grupo 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo. Las fracciones de tiazol carboxamida y 2-cloro-6-metilanilina son los farmacóforos clave para la unión a la región bisagra de la quinasa y al bolsillo hidrofóbico.

Inhibición dual y potencia: inhibe simultáneamente la proteína de fusión BCR-ABL y las quinasas de la familia Src. Los valores de IC50 frente a Abl, Src, c-Kit (tipo salvaje) y c-Kit D816V son aproximadamente 0.6, 0.8, 79 y 37 nM, respectivamente — varios cientos de veces más potente que el imatinib frente a Abl y Src.

Base estructural para superar la resistencia al imatinib: el dasatinib se adapta mejor a las conformaciones de la quinasa ABL — puede unirse tanto a las conformaciones activa (DFG-in) como inactiva (DFG-out) de la quinasa, y por tanto conserva actividad frente a la mayoría de las mutaciones puntuales de BCR-ABL que confieren resistencia al imatinib (excepto la mutación T315I). Además, su inhibición de las quinasas de la familia Src le permite actuar sobre vías no cubiertas por el imatinib.

Perfil farmacocinético: absorción oral; biodisponibilidad absoluta aprox. 15% (datos de la literatura); unión a proteínas plasmáticas aprox. 96%; volumen aparente de distribución aprox. 6.3 L/kg; metabolizado extensamente principalmente vía CYP3A4; los transportadores implicados incluyen ABCB1 (P-gp) y ABCG2 (BCRP). La solubilidad en agua es extremadamente baja (aprox. 1.28×10⁻² g/L), lo que lo convierte en una molécula de clase II del BCS, y la absorción depende del pH gástrico — los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas de los receptores H₂ reducen significativamente su exposición, un punto de interacción clínicamente importante.

Especificaciones técnicas

• Normas: CHP／USP／EP

• Especificación: 0.99 (pureza ≥99.0%, HPLC); el grado reactivo suele ser ≥98% (HPLC)

• N.º CAS: 302962-49-8 (anhidro／base libre, EINECS 801-607-0, MDL MFCD11046566, KEGG D03658, DrugBank DB01254, PubChem CID 3062316); el monohidrato tiene fórmula molecular C₂₂H₂₆ClN₇O₂S·H₂O, peso molecular 506.02; la sal clorhidrato es CAS 854001-07-3 (C₂₂H₂₇Cl₂N₇O₂S, PM 524.47) — estas son tres sustancias diferentes y no deben utilizarse indistintamente

• Fórmula molecular: C₂₂H₂₆ClN₇O₂S

• Peso molecular: 488.01 (coinciden ChemicalBook, la base de datos de la Universidad de Xiamen y 化工仪器网); también se reportan valores calculados de 488.006／488.007／488.013. Masa exacta 487.1557

• Aspecto: polvo sólido blanco a casi blanco; algunas fuentes lo describen como un sólido blanco grisáceo a amarillo (ChemicalBook registra «White powder, White or off-white»; 科普中国 registra «sólido blanco grisáceo a amarillo»)

• Pureza (HPLC): ≥ 99.0%

• Punto de fusión: 275–286 ℃ (coinciden ChemicalBook, Baidu Baike, 科普中国, MOLBASE, Guidechem y otras fuentes; valor recomendado); otras fuentes registran 280–286 ℃ (ADMETNet de la Universidad de Xiamen, página internacional de ChemicalBook) — una declaración estrechada del mismo rango. El CAS 302962-49-8 corresponde al anhidro; la sal clorhidrato (854001-07-3) tiene un punto de fusión de 279–280 ℃ y es una sustancia diferente. Los valores anteriores proceden de literatura/estándares de proveedores, no de un punto de fusión farmacopeico oficial públicamente verificable

• Rotación óptica específica: no aplicable — la molécula no contiene centro quiral (el anillo piperazina puede invertirse; no hay estereocentro)

• Nombre químico: N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-il]amino]-1,3-tiazol-5-carboxamida

• Estereoquímica: sin estereocentros

• Solubilidad: libremente soluble en DMSO (hasta aprox. 200 mg/mL; otra fuente registra 250 mg/mL, requiriendo sonicación); prácticamente insoluble en agua (solubilidad acuosa aprox. 1.28×10⁻² g/L, es decir, aprox. 12.8 mg/L)

• Constante de disociación ácida (pKa): 10.94 ± 0.70 (calculado)

• Parámetros fisicoquímicos calculados: densidad aprox. 1.408 ± 0.06 g/cm³ (también registrada como 1.4 ± 0.1); LogP aprox. 3.46 (XLogP3 calculado también registrado como 3.6; fuentes individuales registran 1.8／2.24 — las diferencias se derivan de los métodos de cálculo y deben anotarse al citarlas); donadores de enlaces de hidrógeno 3／aceptores 9; enlaces rotables 7; área de superficie polar topológica aprox. 134.75–135 Ų; recuento de átomos pesados 33; índice de refracción aprox. 1.688

• Formas farmacéuticas comercializadas: comprimidos recubiertos con película de 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 140 mg y otras concentraciones (como dasatinib)

• Condiciones de almacenamiento: conservar sellado, seco y congelado a −20 ℃, protegido de la luz; las soluciones en DMSO pueden almacenarse a −20 ℃ hasta 2 meses

Aplicaciones

• Leucemia mieloide crónica (LMC): para pacientes adultos con LMC en fase crónica, fase acelerada o fase blástica mieloide o linfoide resistentes o intolerantes al tratamiento previo (incluido el mesilato de imatinib). La dosis recomendada para la fase crónica es de 100 mg por vía oral una vez al día, que puede aumentarse a 140 mg una vez al día según la eficacia y la tolerabilidad

• Leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+): para pacientes adultos con LLA Ph+ resistentes o intolerantes al tratamiento previo

• Investigación de mecanismo: se utiliza para estudios de inhibición de dianas que incluyen BCR-ABL y las quinasas de la familia Src (SRC, LCK, YES, FYN), c-Kit, PDGFR y receptores de efrina; estudios de unión competitiva con el ATP, selectividad conformacional de la quinasa (DFG-in／DFG-out) y perfiles de mutaciones de resistencia (incluida la excepción T315I); y estudios de interacción con transportadores P-gp／BCRP

• Direcciones en investigación/expansión: la literatura reporta investigación exploratoria en tumores sólidos, leucemia mieloide aguda y combinaciones con inmunoterapia — todas las anteriores son direcciones en investigación, no indicaciones aprobadas

• Formulación y fabricación: se utiliza en el desarrollo de formulaciones de comprimidos recubiertos con película; el API es prácticamente insoluble en agua y es un compuesto de clase II del BCS, por lo que las formulaciones deben centrarse en la solubilización y la disolución, y tener en cuenta sus características de absorción dependiente del pH gástrico; los puntos críticos de control de fabricación incluyen sustancias relacionadas (en particular impurezas relacionadas con la cadena lateral piperazina y cloroanilina residual), valoración, forma polimórfica y disolventes residuales; adecuado para el desarrollo y validación de métodos analíticos, estudios de estabilidad, estándares de referencia de impurezas, y escalado GMP y fabricación por contrato CMO／CDMO

Aviso de seguridad: Este producto es un ingrediente farmacéutico activo (API) destinado únicamente a usos industriales, de investigación y de fabricación farmacéutica legítimos; no está destinado al uso clínico por el usuario final ni a la orientación de automedicación. El producto terminado es un medicamento con receta que debe ser prescrito por un médico con experiencia en terapia antineoplásica, con monitorización regular. Advertencias clave: ① Mielosupresión — puede causar neutropenia, trombocitopenia y anemia; se requiere monitorización frecuente del hemograma completo al inicio del tratamiento; ② Retención de líquidos — incluidos derrame pleural, derrame pericárdico, edema pulmonar y edema periférico, que pueden causar disnea; monitorice el peso corporal y los síntomas respiratorios; ③ Hipertensión arterial pulmonar (HAP) — se ha reportado y puede ser reversible tras la suspensión; ④ Prolongación del intervalo QT — corrija la hipopotasemia o la hipomagnesemia antes y durante el tratamiento; ⑤ Eventos hemorrágicos — incluidas hemorragias gastrointestinales y del sistema nervioso central, que pueden ser mortales y a menudo se asocian con trombocitopenia; ⑥ Toxicidad cardíaca／disfunción cardíaca; ⑦ Hepatotoxicidad y reactivación de la hepatitis B. Los riesgos adicionales incluyen el síndrome de lisis tumoral y el retraso del crecimiento en pacientes pediátricos. Interacciones medicamentosas: evite el uso concomitante con inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H₂ o antiácidos (el pH gástrico elevado reduce significativamente la exposición al dasatinib); evite el uso concomitante con inhibidores o inductores potentes del CYP3A4 (este producto se metaboliza principalmente vía CYP3A4). La clasificación GHS del API incluye irritación cutánea categoría 2, daño ocular grave categoría 1, carcinogenicidad categoría 2, toxicidad reproductiva categoría 2, toxicidad específica de órgano diana (exposición repetida) categoría 1 y peligro acuático crónico categoría 1 (H315／H318／H351／H361／H372／H410). Al manipularlo, utilice guantes de protección, ropa de protección y protección respiratoria y ocular/facial; evite la inhalación de polvo y evite la liberación al medio ambiente.

Información del producto: contáctenos. Esta información es solo de referencia.