Regadenoson

Présentation du produit

Le régadénoson (code de développement CVT-3146) a été développé par CV Therapeutics, approuvé par la FDA américaine en avril 2008 et commercialisé par Astellas sous le nom Lexiscan. C’est le premier agoniste du récepteur A2A de l’adénosine dont la sécurité et l’efficacité ont été démontrées comme agent d’épreuve pharmacologique pour l’imagerie de perfusion myocardique (IPM).

La clé de sa conception structurale : Construit sur un noyau adénosine (nucléoside purique), avec un substituant N-méthylpyrazole-4-carboxamide introduit en position 2 du cycle purique. Cette modification réduit l’affinité pour les récepteurs A1 et A3 de l’adénosine ; les essais de liaison radioligand montrent une sélectivité plus de 10 fois supérieure pour A2A par rapport aux sous-types A1 et A3 — c’est précisément la base structurale permettant de préserver la vasodilatation coronaire tout en réduisant les effets indésirables tels que le bloc atrioventriculaire, et la distinction essentielle par rapport à l’adénosine non sélective (qui active simultanément A1, A2A, A2B et A3).

Pharmacologie et pharmacodynamie : L’agonisme sélectif du récepteur A2A dilate les artères coronaires ; dans un modèle de porc anesthésié à thorax ouvert, il a augmenté le débit sanguin coronaire de 3,4 à 3,8 fois, avec une demi-vie de réversion de seulement 1,9 à 2,6 minutes — une action rapide et brève, pratique pour réaliser l’examen dans la fenêtre d’imagerie. Administré en bolus intraveineux rapide fixe de 0,4 mg (env. 10 secondes) sans adaptation posologique au poids — un avantage opérationnel majeur par rapport à la perfusion d’adénosine (qui exige un calcul pondéral et une perfusion continue).

Comparaison clinique : Comparée à l’IPM d’épreuve sous adénosine, les mesures d’image qualitatives et quantitatives n’ont montré aucune différence significative ; le total des effets indésirables avec le régadénoson était significativement plus faible (P=0,015) et la tolérance des sujets était supérieure à celle de l’adénosine (P=0,001). Sa sécurité et son efficacité ont été démontrées selon le sexe, l’âge, l’indice de masse corporelle et chez les patients diabétiques.

Spécifications techniques

• Normes : CHP/USP/EP
• Spécification : 0,99 (pureté ≥99,0 %, HPLC) ; réactifs / étalons de référence couramment 98,0 %–99,83 %
• Numéro CAS : 313348-27-5 (anhydre / forme libre ; FDA UNII 7AXV542LZ4 ; ATC C01EB21 ; PubChem CID 219024) ; monohydrate CAS 875148-45-1
• Formule moléculaire : C₁₅H₁₈N₈O₅ ; monohydrate C₁₅H₁₈N₈O₅·H₂O
• Poids moléculaire : 390,35 (Cayman rapporte 390,4) ; monohydrate 408,37 (la notice chinoise de l’injection est exprimée en monohydrate) ; masse exacte 390,1400
• Aspect : Solide ou poudre cristalline blanc à blanc cassé / blanc grisâtre à brun clair (Cayman rapporte un solide cristallin ; la plupart des fournisseurs décrivent un solide blanc grisâtre à brun clair ; d’autres sources rapportent « blanc à beige »)
• Pureté (HPLC) : ≥ 99,0 %
• Point de fusion : 158–160 ℃ (concordant entre ChemicalBook, InvivoChem, Xiyu Reagent et d’autres sources — recommandé). D’autres sources rapportent environ 194–196 ℃, d’autorité moindre et nettement différent — à titre de référence uniquement — les deux valeurs diffèrent significativement ; la source doit être citée lors de l’adoption de l’une ou l’autre
• Pouvoir rotatoire spécifique : Aucun pouvoir rotatoire spécifique officiel n’est consigné dans les pharmacopées ou les normes faisant autorité ; la molécule contient 4 stéréocentres définis (les positions 2′, 3′, 4′ et 1′ du ribofuranose, tous en configuration β-D-ribofuranose), et le contrôle qualité repose généralement sur la HPLC chirale / la pureté énantiomérique et la confirmation structurale (RMN, MS)
• Nom chimique : 1-[6-amino-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxyméthyl)oxolan-2-yl]purin-2-yl]-N-méthyl-1H-pyrazole-4-carboxamide ; également connu sous le nom de 2-[4-[(méthylamino)carbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adénosine
• Stéréochimie : 4 stéréocentres définis ; un β-D-ribofuranoside
• Solubilité : Pratiquement insoluble dans l’eau ; très soluble dans le DMSO (les sources varient largement : ≥5 mg/mL, 14 mg/mL, 50 mg/mL, 78 mg/mL, selon la teneur en eau du DMSO et la sonication) ; légèrement soluble dans le méthanol, l’éthanol (env. 2 mg/mL) et le DMF (10 mg/mL). En raison de sa très faible solubilité dans l’eau, l’injection commercialisée utilise 15 % (p/p, 150 mg/mL) de propylène glycol comme solubilisant
• Absorption UV (λmax) : 247, 271 nm
• Coefficient d’acidité (pKa) : 13,07 ± 0,70 (calculé)
• Paramètres physicochimiques calculés : Densité env. 1,98–2,0 g/cm³ ; indice de réfraction 1,896 ; LogP −3,09 ; donneurs de liaisons H 5 / accepteurs 10 ; liaisons libres 4 ; surface polaire topologique env. 186,5 Ų ; nombre d’atomes lourds 28
• Stockage : Protégé de la lumière, hermétiquement fermé et au sec, à 2–8 ℃ (la poudre se conserve 2 ans à 2–8 ℃, 3 ans à −20 ℃) ; certains étalons de référence recommandent −20 ℃ sous gaz inerte ; les solutions doivent être aliquotées et conservées 6 mois à −80 ℃ ou 1 mois à −20 ℃, en évitant les cycles répétés de congélation-décongélation

Applications

• Épreuve pharmacologique pour l’imagerie de perfusion myocardique (IPM) isotopique (indication principale) : Comme agent d’épreuve pharmacologique pour l’imagerie de perfusion myocardique isotopique chez les patients incapables de réaliser une épreuve d’effort adéquate, afin d’évaluer l’ischémie myocardique et la coronaropathie. Administré en bolus intraveineux rapide de 0,4 mg (≤10 secondes) sans adaptation posologique au poids ; le bolus est immédiatement suivi d’un rinçage au sérum physiologique, puis de l’injection de l’agent d’imagerie isotopique
• Statut d’approbation en Chine : L’injection de régadénoson (nom de marque Hainuosheng, Nanjing Hairong Pharmaceutical, numéro d’approbation Guoyao Zhunzi H20213800) est l’agent d’épreuve approuvé en Chine pour le diagnostic de l’ischémie myocardique par imagerie de perfusion myocardique isotopique ; dosage 5 mL:0,4 mg (exprimé en C₁₅H₁₈N₈O₅) ; liquide limpide incolore ; conserver hermétiquement fermé à au plus 25 ℃
• Points forts de la formulation commercialisée : L’injection commercialisée contient du propylène glycol (150 mg/mL, solubilisant), du phosphate de sodium dibasique et du phosphate de sodium monobasique (tampon, pH 6,3–7,7), et de l’édétate disodique (agent chélateur) ; sans conservateur ; flacon unidose de 5 mL ou seringue préremplie
• Préparation avant la dose (important) : Les patients doivent être informés de la nécessité d’éviter tout produit contenant des méthylxanthines pendant au moins 12 heures avant l’IPM isotopique programmée, y compris le café, le thé et les boissons caféinés, les médicaments contenant de la caféine, ainsi que l’aminophylline et la théophylline — ces substances antagonisent les récepteurs de l’adénosine et atténuent l’effet d’épreuve
• Recherche sur le mécanisme et la pharmacologie : Pour les expériences sur l’agonisme sélectif du récepteur A2A, l’évaluation du débit sanguin coronaire et de la réserve de débit, et les comparaisons de sélectivité entre sous-types A1/A2A/A2B/A3 ; également étudié dans des modèles animaux pour améliorer l’administration de composés au système nerveux central à travers la barrière hémato-encéphalique
• Pistes de recherche : Plusieurs essais cliniques évaluent son utilisation dans l’ischémie myocardique, la coronaropathie, la réserve de débit sanguin myocardique, et en association avec l’imagerie coronaire par TDM
• Formulation et fabrication : Pour le développement de formulations d’injections (5 mL:0,4 mg, 0,08 mg/mL) et de seringues préremplies ; l’API étant pratiquement insoluble dans l’eau, le cœur de la formulation consiste à résoudre la solubilisation (système au propylène glycol), la fenêtre de stabilité du pH (6,3–7,7) et l’assurance de la stérilité ; adapté au développement et à la validation de méthodes analytiques, à la recherche sur les substances apparentées, aux études de stabilité, ainsi qu’à la montée en échelle GMP et à la fabrication sous contrat CMO/CDMO

Avis de sécurité : Ce produit est un principe actif pharmaceutique (API) destiné exclusivement à un usage industriel, de recherche et de fabrication pharmaceutique conforme ; il n’est pas destiné à un usage clinique final ni à servir de guide d’automédication. Le produit fini est un médicament sur ordonnance et est contre-indiqué chez les patients présentant un bloc atrioventriculaire de deuxième ou troisième degré ou un dysfonctionnement du nœud sinusal (sauf chez les patients porteurs d’un stimulateur cardiaque artificiel fonctionnel). Les effets indésirables fréquents comprennent dyspnée, céphalées, bouffées vasomotrices, gêne thoracique, vertiges, angine de poitrine, douleur thoracique et nausées. Parce qu’il peut provoquer un vol coronaire et des fluctuations hémodynamiques, du matériel et du personnel de réanimation cardiopulmonaire doivent être disponibles pendant l’administration. Porter des gants de protection, des vêtements de protection et une protection oculaire et faciale lors de la manipulation de l’API ; éviter l’inhalation de poussières.

Informations produit : veuillez nous contacter. Ces informations sont fournies à titre indicatif uniquement.