Paricalcitol

Visão Geral do Produto

O paricalcitol (códigos de desenvolvimento ABT-358 / Composto 49510) foi desenvolvido pela Abbott e comercializado como Zemplar; foi aprovado pelo US FDA em 1998, com código ATC H05BX02.

Essência estrutural: É 19-nor-1α,25-dihidroxivitamina D₂ (19-nor-1,25-(OH)₂D₂) — o arcabouço da vitamina D₂ (ergocalciferol) com o metileno C-19 removido e um grupo hidroxila introduzido em cada uma das posições 1α e 25. A modificação “19-nor” é a origem estrutural de sua vantagem de seletividade.

Mecanismo de ação: É um agonista seletivo de receptor de vitamina D (RVDR). Ao contrário da calcitriol (vitamina D₃ ativa), o paricalcitol age seletivamente no RVDR na glândula paratireoide, suprimindo diretamente a transcrição do gene do PTH e a secreção de PTH enquanto também inibe a proliferação de células paratireoidianas.

Por que é clinicamente superior: Agonistas convencionais de RVDR (ex., calcitriol), enquanto suprimem o PTH, promovem marcadamente a absorção intestinal de cálcio e fosfato e a mobilização de cálcio ósseo, causando prontamente hipercalcemia e hiperfosfatalogia (e o resultado aumento do risco de calcificação vascular). A estrutura 19-nor do paricalcitol significa que em doses que suprimem efetivamente o PTH, seu efeito estimulante no transporte intestinal de cálcio/fosfato e na reabsorção óssea é relativamente fraco, portanto a incidência de hipercalcemia / hiperfosfatalogia é menor — esta é a razão principal pela qual é preferido para o tratamento do hiperparatireoidismo secundário associado à DRC. A literatura também sugere que está associado a menor morbidade e melhora da sobrevida, e pode ter certos efeitos anti-inflamatórios.

Perfil farmacocinético: Biodisponibilidade oral aproximadamente 72%; ligação às proteínas plasmáticas aproximadamente 99,8% (fração livre aproximadamente 0,0016); volume de distribuição no estado estacionário aproximadamente 0,41 L/kg; metabolizado por múltiplas enzimas hepáticas e não hepáticas, incluindo CYP24 mitocondrial, CYP3A4 e UGT1A4; meia-vida aproximadamente 4–6 horas (outros relatos da literatura 5–7 horas, 5,3 horas); excretado principalmente pela via hepatobiliar; depuração aproximadamente 0,89 mL/min/kg (dados de estágio 5 da DRC: hemodiálise 1,49 L/h, diálise peritoneal 1,54 L/h).

A “armadilha isomérica” que deve ser distinguida: Paricalcitol e calcitriol (CAS 32222-06-3) têm exatamente a mesma fórmula molecular, ambos C₂₇H₄₄O₃, e quase o mesmo peso molecular (416,64) — no entanto um é um análogo da vitamina D₂ 19-nor e o outro é a vitamina D₃ ativa; são dois fármacos completamente diferentes, com indicações, seletividade e perfis de segurança diferentes. A métrica de distinção confiável é o ponto de fusão: paricalcitol 172–174 °C versus calcitriol 119–121 °C — uma diferença de mais de 50 °C. Fórmula molecular e peso molecular por si só não os distinguem; o número CAS e o nome químico devem ser verificados.

Especificações Técnicas

• Padrões: CHP / USP / EP

• Especificação: 0,99 (pureza ≥99,0%, HPLC); grau de reagente comumente ≥98% (HPLC, Sigma)

• Número CAS: 131918-61-1 (EC 658-064-6; UNII 6702D36OG5; ChEBI 7931; ChEMBL CHEMBL1200622; DrugBank DB00910; KEGG C08127 / D00930; PubChem CID 5281104; MDL MFCD08067734)

• Fórmula molecular: C₂₇H₄₄O₃

• Peso molecular: 416,64 (PubChem 416,6; ChemicalBook 416,65; Guidechem 416,63646; banco de dados da Universidade de Xiamen 416,6365; CliniSciences / TRC / Sigma 416,64); massa exata calculada de acordo com a composição isotópica

• Aparência: Sólido branco a amarelo claro; Sigma o descreve como um pó branco a bege; ChemicalBook registra um sólido branco a esbranquiçado

• Pureza (HPLC): ≥ 99,0%

• Ponto de fusão: 172–174 °C (TRC, recomendado); outra fonte registra 172–176 °C (CliniSciences) — uma expressão ligeiramente mais ampla da mesma faixa; as duas são compatíveis. Este é um ponto de identificação chave: contrasta acentuadamente com a calcitriol (ponto de fusão 119–121 °C), que compartilha a mesma fórmula molecular, e pode ser usado para distinguir rapidamente as duas substâncias. Os valores acima provêm de fornecedores / padrões de referência, não de pontos de fusão oficiais farmacopéicos acessíveis ao público

• Rotação específica: Nenhuma rotação específica oficial farmacopéica está disponível ao público; a molécula contém múltiplos centros estereogênicos definidos (o SMILES mostra 1R,3R,3aS,7aR,2R,5S etc.), e o controle de qualidade é tipicamente alcançado por HPLC quiral / pureza de estereoisômeros e confirmação estrutural (RMN, EM)

• Nome químico: (1R,3R)-5-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(E,2R,5S)-6-hidroxi-5,6-dimetilhept-3-en-2-il]-7a-metil-2,3,3a,5,6,7-hexahidro-1H-inden-4-yliden]etilideno]cicloexano-1,3-diol; i.e., 19-nor-1α,25-dihidroxivitamina D₂, (1α,3β,7E,22E)-19-nor-9,10-secoergosta-5,7,22-trieno-1,3,25-triol

• Estereoquímica: Múltiplos centros estereogênicos definidos (1R, 3R, 3aS, 7aR, 2R, 5S e duas duplas ligações com configuração E); um arcabouço esteroidal da série vitamina D

• Solubilidade: Solúvel em DMSO (aprox. 100 mg/mL, com sonicação; Sigma registra 2 mg/mL claro); ligeiramente solúvel em metanol (aprox. 12,5 mg/mL, com sonicação) e etanol; praticamente insolvel em água (<0,1 mg/mL, insolvel)

• Coeficiente de acidez (pKa): 14,34 ± 0,40 (calculado)

• Parâmetros físico-químicos computados: Densidade aprox. 1,121 ± 0,06 g/cm³ (previsto); ponto de ebulição aprox. 564,8 ± 50,0 °C (previsto); ponto de fulgor aprox. 14 °C; LogP aprox. 5,56; área de superfície polar topológica aprox. 60,69 Ų; doadores de ligação de hidrogênio 3 / aceitadores 3

• Estabilidade e armazenamento: Sensível à luz, sensível à temperatura (Sensitive à Luz, Sensitive à Temperatura); instável em solução — preparar fresco antes do uso; armazenamento recomendado a −20 °C (TRC recomenda congelar a −86 °C) sob gás inerte, em frasco âmbar protegido da luz; ChemicalBook recomenda −20 °C, instável em solução, preparar e usar imediatamente

• Concentrações da forma de dosagem comercializada: Injeção (intravenosa) e cápsulas, comumente 1 μg, 2 μg, 4 μg

Aplicações

• Prevenção e tratamento do hiperparatireoidismo secundário (HPS) associado à DRC (indicação principal): Para a prevenção e tratamento do hiperparatireoidismo secundário em pacientes com DRC estágios 3 e 4, e para o tratamento do HPS em pacientes com DRC estágio 5 (diálise). Tanto a via de injeção intravenosa quanto a de cápsula oral estão aprovadas

• Pesquisa de mecanismo de ação: Para avaliação da atividade agonista de receptor de vitamina D (RVDR), inibição da transcrição e secreção do gene do PTH, inibição da proliferação de células paratireoidianas e estudos comparativos de seletividade do RVDR (transporte intestinal de cálcio/fosfato vs supressão de PTH paratireoidiano)

• Pesquisa de farmacologia comparativa: Comparações diretas com outros agonistas de RVDR como calcitriol e doxercalciferol em relação ao risco de hipercalcemia / hiperfosfatalogia — esta é a base de evidência principal para o posicionamento clínico do paricalcitol e um uso comum do composto como ferramenta de pesquisa

• Pesquisa anti-inflamatória e renoprotetora: A literatura sugere que o paricalcitol tem certos efeitos anti-inflamatórios que podem beneficiar o manejo de estados inflamatórios associados à DRC; estudos também exploraram seus efeitos em endpoints como proteinúria e calcificação cardiovascular — as direções acima são amplamente investigacionais; as indicações específicas aprovadas estão sujeitas à rotulagem mais recente em cada jurisdição

• Formulação e fabricação: Para o desenvolvimento de formulações de injeções e cápsulas moles / duras; a API é sensível à luz, sensível à temperatura e instável em solução, portanto todo o processo de fabricação deve focar em proteção à luz, proteção por gás inerte, baixa temperatura e uso imediato após preparação, com monitoramento estrito de substâncias relacionadas (a série da vitamina D é propensa a isomerização e degradação oxidativa); também deve-se prestar atenção à distinção de identidade da calcitriol (mesma fórmula molecular e mesmo peso molecular) — recomenda-se identificação dupla por ponto de fusão, cromatografia quiral e espectros característicos; adequado para desenvolvimento e validação de métodos analíticos, estudos de estabilidade, e escala GMP com fabricação por contrato CMO / CDMO

Aviso de segurança: Este produto é um ingrediente farmacêutico ativo (API) destinado exclusivamente para uso industrial, de pesquisa e de fabricação farmacêutica em conformidade; não se destina para uso clínico final ou orientação de autoadministração. O produto acabado é um medicamento de prescrição e deve ser prescrito por um médico experiente no manejo de distúrbio mineral e ósseo associado à DRC, com monitoramento regular dos níveis séricos de cálcio, fosfato sérico, produto cálcio-fosfato (Ca × P) e PTH intacto (iPTH). Advertências principais: ① Hipercalcemia — um efeito de classe dos compostos da vitamina D; embora o risco com paricalcitol seja menor do que com agonistas não seletivos de RVDR, ainda pode ocorrer; o risco aumenta quando combinado com preparações contendo cálcio, diuréticos tiazídicos ou vitamina D em alta dose — reduzir a dose ou descontinuar se ocorrer hipercalcemia; ② Hiperfosfatalogia e aumento do produto cálcio-fosfato — podem aumentar o risco de calcificação de tecidos moles e vascular; é necessário monitoramento durante todo o tratamento, juntamente com quelantes de fosfato e controle dietético de fosfato; ③ Interação com digitálicos — a hipercalcemia causada por compostos da vitamina D pode precipitar toxicidade digitálica (arritmia); o cálcio sérico e o ECG devem ser monitorados de perto quando usados concomitantemente; ④ Interação com preparações contendo alumínio — o uso concomitante a longo prazo com preparações contendo alumínio (ex., certos quelantes de fosfato) pode aumentar a toxicidade por acúmulo de alumínio. Manejo de superdose: A superdose aguda pode causar hipercalcemia; o manejo inclui descontinuação, dieta com baixo cálcio, hidratação adequada e, se necessário, diuréticos de alça ou glicocorticoides; devido à alta ligação às proteínas, espera-se que a hemodiálise não remova o fármaco efetivamente. Reações adversas: Eventos comuns incluem hipercalcemia, hiperfosfatalogia, náusea, vômito, tontura e edema; reações adversas graves incluem crise hipercalcêmica, calcificação ectópica e reações de hipersensibilidade (injeção). Populações especiais: O uso na gravidez e lactação requer avaliação de benefício-risco pelo médico; dados de segurança e eficácia em crianças são limitados. Aviso de manipulação da API: Este é um composto esteroidal sensível à luz, sensível à temperatura, instável em solução, altamente potente, e os dados GHS indicam um ponto de fulgor de aproximadamente 14 °C; usar luvas de proteção, roupas de proteção e proteção respiratória, ocular e facial durante o manuseio; proteger da luz durante todo o processo (recipientes âmbar) e usar proteção por gás inerte; evitar inalação de poeira; armazenar a −20 °C ou abaixo. Deve ser estritamente distinguido da calcitriol (CAS 32222-06-3) — os dois têm a mesma fórmula molecular e o mesmo peso molecular, mas são fármacos diferentes; misturas podem causar erros de medicação graves.

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