Paricalcitol

Descripción General del Producto

Paricalcitol (códigos de desarrollo ABT-358 / Compuesto 49510) fue desarrollado por Abbott y comercializado como Zemplar; fue aprobado por la FDA de EE. UU. en 1998, con código ATC H05BX02.

Esencia estructural: Es 19-nor-1α,25-dihidroxivitamina D₂ (19-nor-1,25-(OH)₂D₂) — el andamiaje de la vitamina D₂ (ergocalciferol) con el metileno C-19 eliminado y un grupo hidroxilo introducido en cada una de las posiciones 1α y 25. La modificación “19-nor” es el origen estructural de su ventaja de selectividad.

Mecanismo de acción: Es un agonista selectivo del receptor de vitamina D (VDR). A diferencia del calcitriol (vitamina D₃ activa), paricalcitol actúa selectivamente sobre el VDR de la glándula paratiroides, suprimiendo directamente la transcripción del gen de la PTH y la secreción de PTH, al tiempo que inhibe la proliferación de las células paratiroideas.

Por qué es clínicamente superior: Los agonistas convencionales del VDR (p. ej., calcitriol), al tiempo que suprimen la PTH, promueven marcadamente la absorción intestinal de calcio y fosfato y la movilización del calcio óseo, causando fácilmente hipercalcemia e hiperfosfatemia (y el consiguiente aumento del riesgo de calcificación vascular). La estructura 19-nor de paricalcitol hace que, a dosis que suprimen eficazmente la PTH, su efecto estimulador sobre el transporte intestinal de calcio/fosfato y la reabsorción ósea sea relativamente débil, por lo que la incidencia de hipercalcemia / hiperfosfatemia es menor — esta es la razón fundamental por la que se prefiere para tratar el hiperparatiroidismo secundario asociado a la ERC. La literatura también sugiere que está asociado con una menor morbilidad y una mejor supervivencia, y puede tener ciertos efectos antiinflamatorios.

Perfil farmacocinético: Biodisponibilidad oral aproximadamente 72%; unión a proteínas plasmáticas aproximadamente 99.8% (fracción libre aproximadamente 0.0016); volumen de distribución en estado estacionario aproximadamente 0.41 L/kg; metabolizado por múltiples enzimas hepáticas y no hepáticas, incluidas la CYP24 mitocondrial, CYP3A4 y UGT1A4; vida media aproximadamente 4–6 horas (otra literatura reporta 5–7 horas, 5.3 horas); excretado principalmente por vía hepatobiliar; aclaramiento aproximadamente 0.89 mL/min/kg (datos de ERC estadio 5: hemodiálisis 1.49 L/h, diálisis peritoneal 1.54 L/h).

La “trampa del isómero” que debe distinguirse: Paricalcitol y calcitriol (CAS 32222-06-3) tienen exactamente la misma fórmula molecular, ambos C₂₇H₄₄O₃, y casi el mismo peso molecular (416.64) — sin embargo, uno es un análogo de la vitamina D₂ 19-nor y el otro es la vitamina D₃ activa; son dos fármacos completamente diferentes, con diferentes indicaciones, selectividad y perfiles de seguridad. La métrica fiable de distinción es el punto de fusión: paricalcitol 172–174 °C frente a calcitriol 119–121 °C — una diferencia de más de 50 °C. La fórmula molecular y el peso molecular por sí solos no pueden distinguirlos; deben verificarse el número CAS y el nombre químico.

Especificaciones Técnicas

• Estándares: CHP / USP / EP

• Especificación: 0.99 (pureza ≥99.0%, HPLC); el grado reactivo comúnmente ≥98% (HPLC, Sigma)

• Número CAS: 131918-61-1 (EC 658-064-6; UNII 6702D36OG5; ChEBI 7931; ChEMBL CHEMBL1200622; DrugBank DB00910; KEGG C08127 / D00930; PubChem CID 5281104; MDL MFCD08067734)

• Fórmula Molecular: C₂₇H₄₄O₃

• Peso Molecular: 416.64 (PubChem 416.6; ChemicalBook 416.65; Guidechem 416.63646; base de datos de la Universidad de Xiamen 416.6365; CliniSciences / TRC / Sigma 416.64); masa exacta calculada según la composición isotópica

• Apariencia: Sólido de blanco a amarillo claro; Sigma lo describe como un polvo de blanco a beige; ChemicalBook registra un sólido de blanco a blanquecino

• Pureza (HPLC): ≥ 99.0%

• Punto de Fusión: 172–174 °C (TRC, recomendado); otra fuente registra 172–176 °C (CliniSciences) — una expresión ligeramente más amplia del mismo rango; ambas son compatibles. Este es un punto de identificación clave: contrasta marcadamente con el calcitriol (punto de fusión 119–121 °C), que comparte la misma fórmula molecular, y puede usarse para distinguir rápidamente las dos sustancias. Los valores anteriores proceden de proveedores / estándares de referencia, no de puntos de fusión farmacopeicos oficiales de acceso público

• Rotación Específica: No hay ninguna rotación específica farmacopeica oficial de acceso público; la molécula contiene múltiples estereocentros definidos (el SMILES muestra 1R,3R,3aS,7aR,2R,5S, etc.), y el control de calidad se logra típicamente mediante HPLC quiral / pureza de estereoisómeros y confirmación estructural (RMN, MS)

• Nombre Químico: (1R,3R)-5-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(E,2R,5S)-6-hidroxi-5,6-dimetilhept-3-en-2-il]-7a-metil-2,3,3a,5,6,7-hexahidro-1H-inden-4-ilideno]etilideno]ciclohexano-1,3-diol; es decir, 19-nor-1α,25-dihidroxivitamina D₂, (1α,3β,7E,22E)-19-nor-9,10-secoergosta-5,7,22-trieno-1,3,25-triol

• Estereoquímica: Múltiples estereocentros definidos (1R, 3R, 3aS, 7aR, 2R, 5S y dos dobles enlaces de configuración E); un andamiaje esteroideo de la serie de la vitamina D

• Solubilidad: Soluble en DMSO (aprox. 100 mg/mL, con sonicación; Sigma registra 2 mg/mL transparente); ligeramente soluble en metanol (aprox. 12.5 mg/mL, con sonicación) y etanol; prácticamente insoluble en agua (<0.1 mg/mL, insoluble)

• Coeficiente de Acidez (pKa): 14.34 ± 0.40 (calculado)

• Parámetros Fisicoquímicos Calculados: Densidad aprox. 1.121 ± 0.06 g/cm³ (predicha); punto de ebullición aprox. 564.8 ± 50.0 °C (predicho); punto de inflamación aprox. 14 °C; LogP aprox. 5.56; superficie polar topológica aprox. 60.69 Ų; donores de enlaces de hidrógeno 3 / aceptores 3

• Estabilidad y Almacenamiento: Fotosensible, termosensible (Light Sensitive, Temperature Sensitive); inestable en solución — preparar recién antes de su uso; almacenamiento recomendado a −20 °C (TRC recomienda congelación a −86 °C) bajo gas inerte, en un vial ámbar protegido de la luz; ChemicalBook recomienda −20 °C, inestable en solución, preparar y usar inmediatamente

• Concentraciones de las Formas Farmacéuticas Comercializadas: Inyección (intravenosa) y cápsulas, comúnmente 1 μg, 2 μg, 4 μg

Aplicaciones

• Prevención y tratamiento del hiperparatiroidismo secundario (HPTS) asociado a la ERC (indicación principal): Para la prevención y el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con ERC en estadios 3 y 4, y para el tratamiento del HPTS en pacientes con ERC en estadio 5 (diálisis). Están aprobadas tanto la vía de inyección intravenosa como la de cápsula oral

• Investigación del mecanismo de acción: Para la evaluación de la actividad agonista del receptor de vitamina D (VDR), la inhibición de la transcripción y secreción del gen de la PTH, la inhibición de la proliferación de las células paratiroideas y estudios comparativos de la selectividad del VDR (transporte intestinal de calcio/fosfato frente a supresión de la PTH paratiroidea)

• Investigación de farmacología comparativa: Comparaciones directas con otros agonistas del VDR como el calcitriol y el doxercalciferol con respecto al riesgo de hipercalcemia / hiperfosfatemia — esta es la base de evidencia central para el posicionamiento clínico de paricalcitol y un uso común del compuesto como herramienta de investigación

• Investigación antiinflamatoria y de renoprotección: La literatura sugiere que paricalcitol tiene ciertos efectos antiinflamatorios que pueden beneficiar el manejo de los estados inflamatorios asociados a la ERC; los estudios también han explorado sus efectos sobre criterios de valoración como la proteinuria y la calcificación cardiovascular — las anteriores son en gran medida líneas de investigación; las indicaciones aprobadas específicas están sujetas al etiquetado más reciente de cada jurisdicción

• Formulación y fabricación: Para el desarrollo de formulaciones de inyecciones y cápsulas blandas / duras; el API es fotosensible, termosensible e inestable en solución, por lo que todo el proceso de fabricación debe centrarse en la protección de la luz, protección con gas inerte, baja temperatura y uso inmediato después de la preparación, con una monitorización estricta de las sustancias relacionadas (la serie de la vitamina D es propensa a la isomerización y la degradación oxidativa); también debe prestarse atención a la discriminación de identidad frente al calcitriol (fórmula molecular y peso molecular idénticos) — se recomienda la doble identificación por punto de fusión, cromatografía quiral y espectros característicos; adecuado para el desarrollo y la validación de métodos analíticos, estudios de estabilidad y ampliación GMP con fabricación por contrato CMO / CDMO

Aviso de Seguridad: Este producto es un ingrediente farmacéutico activo (API) destinado únicamente al uso industrial, de investigación y de fabricación farmacéutica conforme a la normativa; no está destinado al uso clínico final ni a la orientación de autoadministración. El producto terminado es un medicamento con receta y debe ser prescrito por un médico con experiencia en el manejo del trastorno mineral y óseo asociado a la enfermedad renal crónica, con monitorización regular de los niveles de calcio sérico, fosfato sérico, producto calcio-fósforo (Ca × P) y PTH intacta (iPTH). Advertencias clave: ① Hipercalcemia — un efecto de clase de los compuestos de vitamina D; aunque el riesgo con paricalcitol es menor que con los agonistas no selectivos del VDR, aún puede ocurrir; el riesgo aumenta cuando se combina con preparados que contienen calcio, diuréticos tiazídicos o vitamina D a dosis altas — reduzca la dosis o interrumpa el tratamiento si se produce hipercalcemia; ② Hiperfosfatemia y producto calcio-fósforo elevado — puede aumentar el riesgo de calcificación de tejidos blandos y vascular; se requiere monitorización durante todo el tratamiento, junto con quelantes de fosfato y control dietético del fosfato; ③ Interacción con digitálicos — la hipercalcemia causada por los compuestos de vitamina D puede precipitar toxicidad digitálica (arritmia); deben monitorizarse estrechamente el calcio sérico y el ECG cuando se usan concomitantemente; ④ Interacción con preparados que contienen aluminio — el uso concomitante a largo plazo con preparados que contienen aluminio (p. ej., ciertos quelantes de fosfato) puede aumentar la toxicidad por acumulación de aluminio. Manejo de la sobredosis: La sobredosis aguda puede causar hipercalcemia; el manejo incluye la interrupción del tratamiento, una dieta baja en calcio, hidratación adecuada y, si es necesario, diuréticos de asa o glucocorticoides; debido a la alta unión a proteínas, no se espera que la hemodiálisis elimine eficazmente el fármaco. Reacciones adversas: Los eventos comunes incluyen hipercalcemia, hiperfosfatemia, náuseas, vómitos, mareos y edema; las reacciones adversas graves incluyen crisis hipercalcémica, calcificación ectópica y reacciones de hipersensibilidad (inyección). Poblaciones especiales: El uso en el embarazo y la lactancia requiere una evaluación de riesgos y beneficios por parte del médico; los datos de seguridad y eficacia en niños son limitados. Advertencia de manipulación del API: Este es un compuesto esteroideo altamente potente, fotosensible, termosensible e inestable en solución, y los datos del GHS indican un punto de inflamación de aproximadamente 14 °C; use guantes de protección, ropa de protección y protección respiratoria, ocular y facial durante la manipulación; protéjalo de la luz durante todo el proceso (envases ámbar) y utilice protección con gas inerte; evite la inhalación de polvo; almacene a −20 °C o por debajo. Debe distinguirse estrictamente del calcitriol (CAS 32222-06-3) — ambos tienen la misma fórmula molecular y peso molecular pero son fármacos diferentes; las confusiones pueden causar errores de medicación graves.

Información del producto: contáctenos. Esta información es solo de referencia.