باريكالسيتول (Paricalcitol)

نظرة عامة على المنتج

باريكالسيتول (الرموز التطويرية ABT-358 / المركب 49510) طوّرته شركة Abbott وسُوِّق باسم Zemplar؛ اعتمدته US FDA في عام 1998، ورمز ATC له H05BX02.

جوهر البنية: هو 19-نور-1α,25-ثنائي هيدروكسي فيتامين D₂ (19-nor-1,25-(OH)₂D₂) — هيكل فيتامين D₂ (الإرغوكالسيفيرول) مع إزالة ميثيلين C-19 وإدخال مجموعة هيدروكسيل في كل من الموضعين 1α و25. تعديل “19-نور” هو الأصل البنيوي لميزة انتقائيته.

آلية العمل: هو ناهض انتقائي لمستقبل فيتامين D (VDR). وعلى عكس الكالسيتريول (فيتامين D₃ الفعال)، يعمل باريكالسيتول بشكل انتقائي على VDR في الغدة الجار درقية، مثبطًا مباشرة النسخ الجيني لـ PTH وإفرازه، ومثبطًا أيضًا تكاثر خلايا الغدة الجار درقية.

لماذا يتفوق سريريًا: ناهضات VDR التقليدية (مثل الكالسيتريول)، مع تثبيطها لـ PTH، تعزز بشكل ملحوظ امتصاص الكالسيوم والفوسفات المعوي وتعبئة الكالسيوم العظمي، مما يسبب بسهولة فرط كالسيوم الدم وفرط فوسفات الدم (وما ينجم عنهما من زيادة خطر تكلس الأوعية الدموية). تعني بنية 19-نور للباريكالسيتول أنه عند الجرعات المثبطة لـ PTH بفعالية، يكون تأثيره المحفز على نقل الكالسيوم/الفوسفات المعوي وارتشاف العظم ضعيفًا نسبيًا، وبالتالي يكون معدل حدوث فرط كالسيوم الدم / فرط فوسفات الدم أقل — وهذا هو السبب الجوهري لتفضيله في علاج فرط نشاط الغدة الجار درقية الثانوي المرتبط بـ CKD. تشير الأدبيات أيضًا إلى ارتباطه بانخفاض معدل المراضة وتحسين البقاء، وقد يمتلك تأثيرات مضادة للالتهاب.

الملف الدوائي-الحركي: التوافر الحيوي الفموي نحو 72%؛ الارتباط ببروتينات البلازما نحو 99.8% (الجزء الحر نحو 0.0016)؛ حجم التوزيع في الحالة المستقرة نحو 0.41 لتر/كغ؛ يُستقلب بواسطة إنزيمات كبدية وغير كبدية متعددة، بما فيها CYP24 الميتوكوندري وCYP3A4 وUGT1A4؛ عمر النصف نحو 4–6 ساعات (تذكر أدبيات أخرى 5–7 ساعات، 5.3 ساعة)؛ يُطرح أساسًا عبر الطريق الكبدي الصفراوي؛ التصفية نحو 0.89 مل/دقيقة/كغ (بيانات CKD المرحلة 5: غسيل الكلى 1.49 لتر/ساعة، الديال البريتوني 1.54 لتر/ساعة).

“فخ الأيزومر” الذي يجب التمييز عنه: باريكالسيتول والكالسيتريول (CAS 32222-06-3) لهما الصيغة الجزيئية نفسها تمامًا، كلاهما C₂₇H₄₄O₃، وتقريبًا الوزن الجزيئي نفسه (416.64) — ومع ذلك أحدهما نظير 19-نور لفيتامين D₂ والآخر هو فيتامين D₃ الفعال؛ وهما دواءان مختلفان تمامًا، يختلفان في الاستطبابات والانتقائية وملف السلامة. المقياس الموثوق للتمييز هو نقطة الانصهار: باريكالسيتول 172–174 °C مقابل الكالسيتريول 119–121 °C — فرق يزيد عن 50 °C. الصيغة الجزيئية والوزن الجزيئي وحدهما لا يكفيان للتمييز بينهما؛ يجب التحقق من رقم CAS والاسم الكيميائي.

المواصفات الفنية

• المعايير: CHP / USP / EP

• المواصفة: 0.99 (نقاوة ≥99.0%، HPLC)؛ الدرجة الكاشفية الشائعة ≥98% (HPLC، Sigma)

• رقم CAS: 131918-61-1 (EC 658-064-6؛ UNII 6702D36OG5؛ ChEBI 7931؛ ChEMBL CHEMBL1200622؛ DrugBank DB00910؛ KEGG C08127 / D00930؛ PubChem CID 5281104؛ MDL MFCD08067734)

• الصيغة الجزيئية: C₂₇H₄₄O₃

• الوزن الجزيئي: 416.64 (PubChem 416.6؛ ChemicalBook 416.65؛ Guidechem 416.63646؛ قاعدة بيانات جامعة شيامن 416.6365؛ CliniSciences / TRC / Sigma 416.64)؛ الكتلة الدقيقة محسوبة وفق التركيب النظائري

• المظهر: صلب أبيض إلى أصفر فاتح؛ تصفه Sigma بأنه مسحوق أبيض إلى بيج؛ يسجل ChemicalBook صلبًا أبيض إلى أبيض مائل

• النقاوة (HPLC): ≥ 99.0%

• نقطة الانصهار: 172–174 °C (TRC، موصى بها)؛ يسجل مصدر آخر 172–176 °C (CliniSciences) — تعبير أوسع قليلًا عن النطاق نفسه؛ والقيمتان متوافقتان. هذه نقطة تعريف أساسية: فهي تتناقض بشدة مع الكالسيتريول (نقطة الانصهار 119–121 °C) الذي يشاركه الصيغة الجزيئية نفسها، ويمكن استخدامها للتمييز السريع بين المادتين. القيم أعلاه مأخوذة من موردين / مواد مرجعية، وليست نقاط انصهار رسمية متاحة للعموم في دستور الأدوية

• التدوير النوعي: لا يوجد تدوير نوعي رسمي متاح للعموم في دستور الأدوية؛ يحتوي الجزيء على عدة مراكز فراغية محددة (يُظهر SMILES مراكز 1R و3R و3aS و7aR و2R و5S وغيرها)، ويتحقق ضبط الجودة عادةً عبر HPLC الكايرالي / نقاوة الأيزومرات الفراغية والتأكيد البنيوي (NMR، MS)

• الاسم الكيميائي: (1R,3R)-5-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(E,2R,5S)-6-هيدروكسي-5,6-ثنائي ميثيل هيبت-3-إن-2-يل]-7a-ميثيل-2,3,3a,5,6,7-سداسي هيدرو-1H-إندن-4-يليدين]إيثيليدين]سيكلوهكسان-1,3-ثنائي أول؛ أي 19-نور-1α,25-ثنائي هيدروكسي فيتامين D₂، (1α,3β,7E,22E)-19-نور-9,10-سيكوإرغوستا-5,7,22-تراي إن-1,3,25-تراي أول

• الكيمياء الفراغية: عدة مراكز فراغية محددة (1R و3R و3aS و7aR و2R و5S ورابطتان مزدوجتان بتهيئة E)؛ هيكل ستيرويدي من سلسلة فيتامين D

• الذوبانية: ذواب في DMSO (نحو 100 ملغ/مل، مع التسونيكيشن؛ تسجل Sigma 2 ملغ/مل صافيًا)؛ قليل الذوبان في الميثانول (نحو 12.5 ملغ/مل، مع التسونيكيشن) والإيثانول؛ عمليًا غير ذواب في الماء (<0.1 ملغ/مل، غير ذواب)

• معامل الحموضة (pKa): 14.34 ± 0.40 (محسوب)

• المعايير الفيزيائية الكيميائية المحسوبة: الكثافة نحو 1.121 ± 0.06 غ/سم³ (متوقعة)؛ نقطة الغليان نحو 564.8 ± 50.0 °C (متوقعة)؛ نقطة الوميض نحو 14 °C؛ LogP نحو 5.56؛ المساحة السطحية القطبية الطوبولوجية نحو 60.69 Ų؛ مانحات روابط هيدروجينية 3 / مستقبلات 3

• الثبات والتخزين: حساس للضوء، حساس لدرجة الحرارة (Light Sensitive, Temperature Sensitive)؛ غير مستقر في المحلول — يُحضَّر طازجًا قبل الاستخدام؛ يُوصى بالتخزين عند −20 °C (توصي TRC بالتجميد عند −86 °C) تحت غاز خامل، في قنينة كهرمانية محمية من الضوء؛ يوصي ChemicalBook بـ −20 °C، غير مستقر في المحلول، يُحضَّر ويُستخدم فورًا

• قوى الأشكال المُسوَّقة: حقن (وريدية) وكبسولات، شائعًا 1 مكغ، 2 مكغ، 4 مكغ

التطبيقات

• الوقاية والعلاج من فرط نشاط الغدة الجار درقية الثانوي (SHPT) المرتبط بـ CKD (الاستطباب الجوهري): للوقاية والعلاج من فرط نشاط الغدة الجار درقية الثانوي في مرضى CKD المرحلتين 3 و4، ولعلاج SHPT في مرضى CKD المرحلة 5 (الديال). كلا الطريقين — الحقن الوريدي والكبسولة الفموية — معتمدان

• أبحاث آلية العمل: لتقييم فعالية ناهضية مستقبل فيتامين D (VDR)، وتثبيط النسخ الجيني وإفراز PTH، وتثبيط تكاثر خلايا الغدة الجار درقية، والدراسات المقارنة لانتقائية VDR (نقل الكالسيوم/الفوسفات المعوي مقابل تثبيط PTH الجار درقي)

• أبحاث علم الأدوية المقارن: مقارنات مباشرة مع ناهضات VDR الأخرى مثل الكالسيتريول والدوكسيركالسيفيرول فيما يتعلق بخطر فرط كالسيوم الدم / فرط فوسفات الدم — وهذا هو الأساس الإثباتي الجوهري لمكانة باريكالسيتول السريرية واستخدام شائع للمركب كأداة بحثية

• أبحاث مضادات الالتهاب وحماية الكلى: تشير الأدبيات إلى أن باريكالسيتول يمتلك تأثيرات مضادة للالتهاب قد تفيد في تدبير الحالات الالتهابية المرتبطة بـ CKD؛ كما استكشفت الدراسات تأثيراته على نقاط نهائية مثل بيلة البروتين وتكلس القلب والأوعية — ما سبق اتجاهات بحثية في معظمها؛ تخضع الاستطبابات المعتمدة المحددة لأحدث النشرات في كل سلطة تنظيمية

• التركيب والتصنيع: لتطوير تركيبات الحقن والكبسولات الرخوة / الصلبة؛ المادة الفعالة حساسة للضوء ولدرجة الحرارة وغير مستقرة في المحلول، لذا يجب أن تركز عملية التصنيع بأكملها على الحماية من الضوء والحماية بالغاز الخامل ودرجة الحرارة المنخفضة والاستخدام الفوري بعد التحضير، مع مراقبة صارمة للمواد ذات الصلة (سلسلة فيتامين D معرضة للأزمرة والتحلل التأكسدي)؛ كما يجب الانتباه إلى التمييز التعريفي عن الكالسيتريول (صيغة جزيئية ووزن جزيئي متماثلان) — يُوصى بالتعريف المزدوج عبر نقطة الانصهار والكروماتوغرافيا الكايرالية والأطياف المميزة؛ مناسب لتطوير الأساليب التحليلية والتحقق منها ودراسات الثبات والتوسع وفق GMP مع التصنيع التعاقدي CMO / CDMO

إشعار سلامة: هذا المنتج مادة فعالة صيدلانية (API) مخصصة حصرًا للاستخدام الصناعي والبحثي والتصنيع الصيدلاني المتوافق مع الأنظمة؛ وليس مخصصًا للاستخدام السريري النهائي أو إرشاد العلاج الذاتي. المستحضر النهائي دواء يُصرف بوصفة طبية ويجب أن يصفه طبيب ذو خبرة في تدبير اضطراب المعادن والعظام المرتبط بمرض الكلى المزمن، مع مراقبة دورية لمستويات كالسيوم المصل وفوسفات المصل وحاصل ضرب الكالسيوم-الفوسفات (Ca × P) وPTH السليم (iPTH). تحذيرات رئيسية: ① فرط كالسيوم الدم — تأثير صنفي لمركبات فيتامين D؛ وعلى الرغم من أن الخطر مع باريكالسيتول أقل منه مع ناهضات VDR غير الانتقائية، إلا أنه قد يحدث؛ ويزداد الخطر عند الدمج مع مستحضرات محتوية على الكالسيوم أو مدرات الثيازيد أو جرعات عالية من فيتامين D — يجب خفض الجرعة أو إيقاف العلاج عند حدوث فرط كالسيوم الدم؛ ② فرط فوسفات الدم وارتفاع حاصل ضرب الكالسيوم-الفوسفات — قد يزيد خطر تكلس الأنسجة الرخوة والأوعية الدموية؛ يلزم المراقبة طوال العلاج مع رابطات الفوسفات وضبط الفوسفات الغذائي؛ ③ تفاعل الديجيتاليس — فرط كالسيوم الدم الناجم عن مركبات فيتامين D قد يحرض سمية الديجيتاليس (اضطراب النظم)؛ يجب مراقبة كالسيوم المصل وتخطيط القلب عن كثب عند الاستخدام المتزامن؛ ④ تفاعل المستحضرات المحتوية على الألومنيوم — الاستخدام المتزامن طويل الأمد مع مستحضرات محتوية على الألومنيوم (مثل بعض رابطات الفوسفات) قد يزيد سمية تراكم الألومنيوم. تدبير الجرعة الزائدة: الجرعة الزائدة الحادة قد تسبب فرط كالسيوم الدم؛ يشمل التدبير إيقاف العلاج ونظامًا غذائيًا منخفض الكالسيوم وترطيبًا كافيًا، وعند الحاجة مدرات عروية أو غلوكوكورتيكويدات؛ وبسبب الارتباط البروتيني العالي، لا يُتوقع أن يزيل غسيل الكلى الدواء بفعالية. التفاعلات الدوائية الضائرة: تشمل الشائعة فرط كالسيوم الدم وفرط فوسفات الدم والغثيان والقيء والدوخة والوذمة؛ تشمل الخطيرة أزمة فرط كالسيوم الدم والتكلس خارج الرحم وتفاعلات فرط الحساسية (الحقن). الفئات الخاصة: يتطلب الاستخدام في الحمل والرضاعة تقييم المنفعة-المخاطرة من الطبيب؛ البيانات حول السلامة والفعالية في الأطفال محدودة. تحذير مناولة المادة الفعالة: هذا مركب ستيرويدي عالي الفعالية حساس للضوء ولدرجة الحرارة وغير مستقر في المحلول، وتشير بيانات GHS إلى نقطة وميض نحو 14 °C؛ يجب ارتداء قفازات واقية وملابس واقية وحماية للتنفس والعينين والوجه أثناء المناولة؛ الحماية من الضوء طوال الوقت (عبوات كهرمانية) واستخدام الحماية بالغاز الخامل؛ تجنب استنشاق الغبار؛ التخزين عند −20 °C أو أقل. يجب التمييز الصارم عن الكالسيتريول (CAS 32222-06-3) — لهما الصيغة الجزيئية والوزن الجزيئي نفسهما لكنهما دواءان مختلفان؛ قد تسبب الخلطات أخطاء دوائية جسيمة.

للحصول على معلومات المنتج، يرجى الاتصال بنا. هذه المعلومات مرجعية فقط.