Paricalcitol

Présentation du produit

Le paricalcitol (codes de développement ABT-358 / Compound 49510) a été développé par Abbott et commercialisé sous le nom Zemplar ; il a été approuvé par la FDA américaine en 1998, avec le code ATC H05BX02.

Essence structurale : Il s’agit de la 19-nor-1α,25-dihydroxyvitamine D₂ (19-nor-1,25-(OH)₂D₂) — le squelette de la vitamine D₂ (ergocalciférol) débarrassé du méthylène en C-19 et doté d’un groupe hydroxyle introduit en positions 1α et 25. La modification « 19-nor » est l’origine structurale de son avantage de sélectivité.

Mécanisme d’action : C’est un agoniste sélectif du récepteur de la vitamine D (VDR). Contrairement au calcitriol (vitamine D₃ active), le paricalcitol agit sélectivement sur le VDR de la glande parathyroïde, supprimant directement la transcription du gène de la PTH et la sécrétion de PTH, tout en inhibant la prolifération des cellules parathyroïdiennes.

Pourquoi il est cliniquement supérieur : Les agonistes VDR classiques (par ex. le calcitriol), tout en supprimant la PTH, favorisent nettement l’absorption intestinale du calcium et du phosphate ainsi que la mobilisation du calcium osseux, provoquant facilement une hypercalcémie et une hyperphosphatémie (avec le risque accru de calcification vasculaire qui en résulte). La structure 19-nor du paricalcitol fait qu’aux doses qui suppriment efficacement la PTH, son effet stimulateur sur le transport intestinal du calcium/phosphate et sur la résorption osseuse est relativement faible, de sorte que l’incidence de l’hypercalcémie / de l’hyperphosphatémie est plus faible — c’est la raison fondamentale pour laquelle il est préféré dans le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire associée à la MRC. La littérature suggère également qu’il est associé à une morbidité plus faible et à une survie améliorée, et qu’il pourrait exercer certains effets anti-inflammatoires.

Profil pharmacocinétique : Biodisponibilité orale d’environ 72 % ; liaison aux protéines plasmatiques d’environ 99,8 % (fraction libre d’environ 0,0016) ; volume de distribution à l’état d’équilibre d’environ 0,41 L/kg ; métabolisé par de multiples enzymes hépatiques et non hépatiques, dont les CYP24 mitochondriales, CYP3A4 et UGT1A4 ; demi-vie d’environ 4 à 6 heures (d’autres publications rapportent 5 à 7 heures, 5,3 heures) ; excrété principalement par voie hépatobiliaire ; clairance d’environ 0,89 mL/min/kg (données MRC stade 5 : hémodialyse 1,49 L/h, dialyse péritonéale 1,54 L/h).

Le « piège des isomères » qu’il faut impérativement distinguer : Le paricalcitol et le calcitriol (CAS 32222-06-3) ont exactement la même formule moléculaire, tous deux C₂₇H₄₄O₃, et pratiquement le même poids moléculaire (416,64) — pourtant l’un est un analogue 19-nor de la vitamine D₂ et l’autre la vitamine D₃ active ; ce sont deux médicaments totalement différents, avec des indications, une sélectivité et des profils de sécurité différents. Le critère de distinction fiable est le point de fusion : paricalcitol 172–174 ℃ contre calcitriol 119–121 ℃ — une différence de plus de 50 ℃. La formule moléculaire et le poids moléculaire seuls ne permettent pas de les distinguer ; le numéro CAS et le nom chimique doivent être vérifiés.

Spécifications techniques

• Normes : CHP/USP/EP

• Spécification : 0,99 (pureté ≥99,0 %, HPLC) ; qualité réactif couramment ≥98 % (HPLC, Sigma)

• Numéro CAS : 131918-61-1 (EC 658-064-6 ; UNII 6702D36OG5 ; ChEBI 7931 ; ChEMBL CHEMBL1200622 ; DrugBank DB00910 ; KEGG C08127 / D00930 ; PubChem CID 5281104 ; MDL MFCD08067734)

• Formule moléculaire : C₂₇H₄₄O₃

• Poids moléculaire : 416,64 (PubChem 416,6 ; ChemicalBook 416,65 ; Guidechem 416,63646 ; base de données de l’université de Xiamen 416,6365 ; CliniSciences / TRC / Sigma 416,64) ; masse exacte calculée selon la composition isotopique

• Aspect : Solide blanc à jaune clair ; Sigma le décrit comme une poudre blanche à beige ; ChemicalBook rapporte un solide blanc à blanc cassé

• Pureté (HPLC) : ≥ 99,0 %

• Point de fusion : 172–174 ℃ (TRC, recommandé) ; une autre source rapporte 172–176 ℃ (CliniSciences) — une expression légèrement plus large de la même plage ; les deux sont compatibles. C’est un point d’identification clé : il contraste fortement avec le calcitriol (point de fusion 119–121 ℃), qui partage la même formule moléculaire, et peut servir à distinguer rapidement les deux substances. Les valeurs ci-dessus proviennent de fournisseurs / d’étalons de référence, et non de points de fusion pharmacopéiques officiels publiés

• Pouvoir rotatoire spécifique : Aucun pouvoir rotatoire spécifique pharmacopéique officiel n’est publiquement disponible ; la molécule contient de multiples stéréocentres définis (le SMILES indique 1R,3R,3aS,7aR,2R,5S, etc.), et le contrôle qualité repose généralement sur la HPLC chirale / la pureté stéréoisomérique et la confirmation structurale (RMN, MS)

• Nom chimique : (1R,3R)-5-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(E,2R,5S)-6-hydroxy-5,6-diméthylhept-3-én-2-yl]-7a-méthyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1H-indèn-4-ylidène]éthylidène]cyclohexane-1,3-diol ; c.-à-d. 19-nor-1α,25-dihydroxyvitamine D₂, (1α,3β,7E,22E)-19-nor-9,10-sécoergosta-5,7,22-triène-1,3,25-triol

• Stéréochimie : Multiples stéréocentres définis (1R, 3R, 3aS, 7aR, 2R, 5S et deux doubles liaisons de configuration E) ; un squelette stéroïdien de la série des vitamines D

• Solubilité : Soluble dans le DMSO (env. 100 mg/mL, avec sonication ; Sigma rapporte 2 mg/mL limpide) ; légèrement soluble dans le méthanol (env. 12,5 mg/mL, avec sonication) et l’éthanol ; pratiquement insoluble dans l’eau (<0,1 mg/mL, insoluble)

• Coefficient d’acidité (pKa) : 14,34 ± 0,40 (calculé)

• Paramètres physicochimiques calculés : Densité env. 1,121 ± 0,06 g/cm³ (prédite) ; point d’ébullition env. 564,8 ± 50,0 ℃ (prédit) ; point d’éclair env. 14 ℃ ; LogP env. 5,56 ; surface polaire topologique env. 60,69 Ų ; donneurs de liaisons H 3 / accepteurs 3

• Stabilité et stockage : Photosensible, sensible à la température ; instable en solution — préparer extemporanément avant usage ; stockage recommandé à −20 ℃ (TRC recommande une congélation à −86 ℃) sous gaz inerte, en flacon ambré protégé de la lumière ; ChemicalBook recommande −20 ℃, instable en solution, préparer et utiliser immédiatement

• Dosages commercialisés : Injection (intraveineuse) et gélules, couramment 1 μg, 2 μg, 4 μg

Applications

• Prévention et traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire (HPTS) associée à la MRC (indication principale) : Pour la prévention et le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire chez les patients atteints de MRC aux stades 3 et 4, et pour le traitement de l’HPTS chez les patients atteints de MRC au stade 5 (dialyse). Les voies injectable intraveineuse et orale en gélules sont toutes deux approuvées

• Recherche sur le mécanisme d’action : Pour l’évaluation de l’activité agoniste du récepteur de la vitamine D (VDR), l’inhibition de la transcription et de la sécrétion du gène de la PTH, l’inhibition de la prolifération des cellules parathyroïdiennes, et les études comparatives de sélectivité VDR (transport intestinal du calcium/phosphate vs suppression de la PTH parathyroïdienne)

• Recherche en pharmacologie comparative : Comparaisons directes avec d’autres agonistes VDR tels que le calcitriol et le doxercalciférol concernant le risque d’hypercalcémie / d’hyperphosphatémie — c’est la base de preuve essentielle du positionnement clinique du paricalcitol et un usage courant du composé comme outil de recherche

• Recherche anti-inflammatoire et néphroprotectrice : La littérature suggère que le paricalcitol exerce certains effets anti-inflammatoires susceptibles de bénéficier à la prise en charge des états inflammatoires associés à la MRC ; des études ont également exploré ses effets sur des critères tels que la protéinurie et la calcification cardiovasculaire — ce qui précède relève en grande partie de pistes de recherche ; les indications spécifiques approuvées sont soumises aux dernières notices en vigueur dans chaque juridiction

• Formulation et fabrication : Pour le développement de formulations d’injections et de gélules molles / dures ; l’API est photosensible, sensible à la température et instable en solution, l’ensemble du processus de fabrication doit donc mettre l’accent sur la protection contre la lumière, la protection sous gaz inerte, la basse température et l’utilisation immédiate après préparation, avec une surveillance stricte des substances apparentées (la série des vitamines D est sujette à l’isomérisation et à la dégradation oxydative) ; une attention particulière doit également être portée à la distinction d’identité avec le calcitriol (formule moléculaire et poids moléculaire identiques) — une double identification par point de fusion, chromatographie chirale et spectres caractéristiques est recommandée ; adapté au développement et à la validation de méthodes analytiques, aux études de stabilité, ainsi qu’à la montée en échelle GMP et à la fabrication sous contrat CMO/CDMO

Avis de sécurité : Ce produit est un principe actif pharmaceutique (API) destiné exclusivement à un usage industriel, de recherche et de fabrication pharmaceutique conforme ; il n’est pas destiné à un usage clinique final ni à servir de guide d’automédication. Le produit fini est un médicament sur ordonnance et doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge des troubles minéraux et osseux liés à la maladie rénale chronique, avec une surveillance régulière de la calcémie, de la phosphatémie, du produit calcium-phosphore (Ca × P) et des taux de PTH intacte (iPTH). Avertissements clés : ① Hypercalcémie — un effet de classe des composés de la vitamine D ; bien que le risque avec le paricalcitol soit plus faible qu’avec les agonistes VDR non sélectifs, il peut néanmoins survenir ; le risque augmente en cas d’association avec des préparations calciques, des diurétiques thiazidiques ou de fortes doses de vitamine D — réduire la dose ou interrompre le traitement en cas d’hypercalcémie ; ② Hyperphosphatémie et élévation du produit calcium-phosphore — peuvent accroître le risque de calcification des tissus mous et vasculaire ; une surveillance tout au long du traitement est nécessaire, associée à des chélateurs du phosphate et au contrôle des apports alimentaires en phosphate ; ③ Interaction avec les digitaliques — l’hypercalcémie provoquée par les composés de la vitamine D peut précipiter une toxicité digitalique (arythmie) ; la calcémie et l’ECG doivent être étroitement surveillés en cas d’utilisation concomitante ; ④ Interaction avec les préparations aluminiques — l’utilisation concomitante prolongée avec des préparations contenant de l’aluminium (par ex. certains chélateurs du phosphate) peut accroître la toxicité liée à l’accumulation d’aluminium. Prise en charge du surdosage : Un surdosage aigu peut provoquer une hypercalcémie ; la prise en charge comprend l’arrêt du traitement, un régime pauvre en calcium, une hydratation adéquate et, si nécessaire, des diurétiques de l’anse ou des glucocorticoïdes ; en raison de la forte liaison aux protéines, l’hémodialyse ne devrait pas éliminer efficacement le médicament. Effets indésirables : Les événements fréquents comprennent hypercalcémie, hyperphosphatémie, nausées, vomissements, vertiges et œdèmes ; les effets indésirables graves comprennent la crise hypercalcémique, la calcification ectopique et les réactions d’hypersensibilité (injection). Populations particulières : L’utilisation pendant la grossesse et l’allaitement nécessite une évaluation du rapport bénéfice-risque par un médecin ; les données de sécurité et d’efficacité chez l’enfant sont limitées. Avertissement pour la manipulation de l’API : Il s’agit d’un composé stéroïdien de haute puissance, photosensible, sensible à la température et instable en solution, et les données SGH indiquent un point d’éclair d’environ 14 ℃ ; porter des gants de protection, des vêtements de protection et une protection respiratoire, oculaire et faciale lors de la manipulation ; protéger de la lumière en permanence (récipients ambrés) et utiliser une protection sous gaz inerte ; éviter l’inhalation de poussières ; stocker à −20 ℃ ou en dessous. Il doit être rigoureusement distingué du calcitriol (CAS 32222-06-3) — les deux ont la même formule moléculaire et le même poids moléculaire mais sont des médicaments différents ; toute confusion peut entraîner des erreurs médicamenteuses graves.

Informations produit : veuillez nous contacter. Ces informations sont fournies à titre indicatif uniquement.