Ondasetrona

Visão Geral do Produto

A ondasetrona (código de desenvolvimento GR-38032) foi desenvolvida pela Glaxo (agora GSK) e comercializada como Zofran (US)/Zophren; é o primeiro antagonista de receptor 5-HT₃ altamente seletivo comercializado e o protótipo de sua classe.

Classe estrutural: Uma carbazolona — construída sobre um núcleo 1,2,3,9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona, metilada na posição 9 (nitrogênio indólico), com um grupo 2-metil-1H-imidazol-1-il ligado na posição 3 via um espaçador de metileno. Esta estrutura mimetiza o farmacóforo antagonista da serotonina e confere alta afinidade e seletividade para o receptor 5-HT₃.

Mecanismo de ação: Agentes quimioterapêuticos, radiação e trauma cirúrgico podem danificar a mucosa gastrointestinal, solicitando às células enterocromafins a liberação de grandes quantidades de serotonina (5-HT). A 5-HT ativa os receptores 5-HT₃ nas terminações aferentes vagais no trato gastrointestinal; o sinal é transmitido ao centro do vômito medular e à zona gatilho de quimiorreceptores (ZGQ), desencadeando o reflexo emético. A ondasetrona exerce seu potente efeito antiemético ao bloquear os receptores 5-HT₃ tanto perifericamente (terminações nervosas vagais) quanto centralmente (centro do vômito, ZGQ), alcançando bloqueio duplo em dois pontos do arco reflexo.

Vantagens comparativas: Em comparação com antieméticos tradicionais (ex., metoclopramida, fenotiazinas), a ondasetrona não bloqueia os receptores D₂ de dopamina, e portanto não causa reações extrapiramidais (sem distonia, acatisia, etc.) e não tem efeito sedativo — duas características que a tornam especialmente adequada para pacientes de quimioterapia ambulatorial e de dia que precisam permanecer alertas e móveis.

Nota sobre forma de sal: O CAS 99614-02-5 nesta entrada corresponde à base livre. A forma realmente usada nas formulações comercializadas é o dihidratado de cloridrato de ondasetrona, CAS 99614-01-4, fórmula molecular C₁₈H₁₉N₃O·HCl·2H₂O, peso molecular 365,85, ponto de fusão 178,5–179,5 ℃, pKa 7,4 — certifique-se de distinguir as duas formas na aquisição e conversão de doseamento.

Nota sobre quiralidade: A posição 3 da molécula é um centro quiral; o produto comercializado é o racemato. A literatura fornece dados de rotação específica para os enantiômeros isolados: forma 3S [α]D²⁵ −14° (c = 0,19, metanol), forma 3R [α]²⁴ +16° (c = 0,34, metanol) — não é definido teste de rotação específica para o racemato.

Especificações Técnicas

• Padrões: CHP/USP/EP (a EP listou “Ondasetrona para adequação de sistema LC, Padrão EP”, indicando a existência de uma monografia na EP)

• Especificação: 0,99 (pureza ≥99,0%, HPLC)

• Números CAS:

  • 99614-02-5 — base livre de ondasetrona (MDL MFCD00374371; RTECS FE6375500; PubChem; HMDB0005035)
  • 99614-01-4 — dihidratado de cloridrato de ondasetrona (a forma usada nas formulações comercializadas), C₁₈H₁₉N₃O·HCl·2H₂O, PM 365,85, ponto de fusão 178,5–179,5 ℃, pKa 7,4
  • Números CAS retirados/substituídos: 108303-49-7, 116002-70-1, 808754-64-5 — se esses números aparecerem em uma fonte de dados, eles devem ser atualizados para 99614-02-5

• Fórmula Molecular: C₁₈H₁₉N₃O

• Peso Molecular: 293,36 (CAS Common Chemistry 293,36; DrugFuture 293,36; ChemicalBook 293,37; KePu China 293,363; HMDB 293,363); massa exata 293,1528

• Aparência: Cristais brancos a amarelos (sólido cristalino); a literatura registra cristalização a partir de metanol

• Pureza (HPLC): ≥ 99,0%

• Ponto de Fusão: 231–232 ℃ (consistente em múltiplas fontes incluindo CAS Common Chemistry, DrugFuture, ChemicalBook e KePu China; recomendado). Observe a distinção: este valor corresponde à base livre; o dihidratado de cloridrato (99614-01-4) funde a 178,5–179,5 ℃ — as duas são substâncias diferentes e não devem ser usadas de forma intercambiável. Os valores acima provêm de registros de literatura/CAplus, não de um ponto de fusão oficial farmacopéico acessível ao público

• Rotação Específica: Não aplicável — o produto comercializado é o racemato (a posição 3 é um centro quiral, mas não é resolvida). Valores de literatura para os enantiômeros isolados: forma 3S [α]D²⁵ −14° (c = 0,19, metanol); forma 3R [α]D²⁴ +16° (c = 0,34, metanol)

• Nome Químico: 1,2,3,9-Tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-4-ona

• Estereoquímica: 1 centro quiral (posição 3); produto comercializado é o racemato (±)

• Solubilidade: Praticamente insoluvel em água; solúvel em solventes orgânicos como metanol, etanol, DMSO e diclorometano (o dihidratado de cloridrato tem solubilidade em água marcadamente melhor, que é a principal razão pela qual foi escolhido como forma de formulação)

• Coeficiente de Acidez: pKb 6,50 (ChemicalBook); pKa do cloridrato 7,4

• Parâmetros Físico-Químicos Calculados: Densidade cerca de 1,27–1,275 g/cm³ (20 ℃); ponto de ebulição cerca de 546 ℃ (760 mmHg; outro valor calculado 545,984 ± 30,00 ℃); ponto de fulgor cerca de 284 ℃; índice de refração cerca de 1,691; pressão de vapor cerca de 5,6×10⁻¹² (25 ℃); LogP cerca de 3,13 (valor calculado CAS); área de superfície polar topológica cerca de 39,82 Ų; doadores de ligação de hidrogênio 0 / aceitadores 3; refratividade molar 86,75

• Concentrações da Formulação Comercializada: Comprimidos/comprimidos de desintegração oral 4 mg e 8 mg (calculados como ondasetrona); injeção 2 mg/mL; também disponíveis solução oral e filme solúvel oral

• Armazenamento: Armazenar a −20 ℃ (por algumas fontes); selar bem, proteger da luz e armazenar em local seco; soluções devem ser preparadas frescas antes do uso

Aplicações

• Prevenção e tratamento de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (CINV) (indicação principal): Para náuseas e vômitos causados por regimes de quimioterapia moderadamente/altamente emetogênicos (ex., regimes que contêm cisplatina), incluindo uso profilático e terapêutico. Um agente fundamental dos regimes antieméticos padrão estabelecidos desde o início dos anos 1990

• Náuseas e vômitos induzidos por radioterapia (NVIR): Para náuseas e vômitos causados por irradiação corporal total, radioterapia abdominal, etc.

• Prevenção e tratamento de náuseas e vômitos pós-operatórios (NVPO): Para a prevenção e tratamento de náuseas e vômitos após cirurgia sob anestesia geral; particularmente adequado para cirurgia ambulatorial e de dia (devido à ausência de sedação)

• Outros usos exploratórios (relatos na literatura, não são indicações aprovadas): Estudos clínicos exploraram seu uso na bulimia nervosa e dependência alcoólica de início precoce — estas são direções investigacionais e não são recomendações clínicas

• Pesquisa em farmacologia e mecanismo: Usado para avaliação de ligação e atividade antagonista de receptor 5-HT₃, estudos de seletividade de subtipo de receptor 5-HT₃, pesquisa da via do reflexo emético (aferentes vagais, ZGQ, centro do vômito) e pesquisa de motilidade e secreção gastrointestinal

• Formulação e fabricação: Usado para o desenvolvimento de formulações de comprimidos, comprimidos de desintegração oral, injeções, soluções orais e filmes solúveis orais; a base livre é praticamente insoluvel em água, portanto as formulações usam principalmente o dihidratado de cloridrato para melhorar solubilidade e dissolução; pontos-chave de controle de fabricação incluem substâncias relacionadas (especialmente impurezas relacionadas ao núcleo carbazolona e subprodutos de substituição de imidazol), doseamento, solventes residuais e (quando enantiômeros isolados estão envolvidos) pureza quiral; adequado para desenvolvimento e validação de métodos analíticos, estudos de estabilidade, padrões de referência de impurezas, e escala GMP e fabricação por contrato CMO/CDMO

Aviso de Segurança: Este produto é um ingrediente farmacêutico ativo (API) destinado exclusivamente para uso industrial, de pesquisa e de fabricação farmacêutica em conformidade; não se destina para uso clínico final ou orientação de automedicação. O produto acabado é um medicamento de prescrição e deve ser usado sob orientação médica. Contraindicações: contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à ondasetrona ou a qualquer componente da formulação. Advertências principais: ① Prolongamento do intervalo QT — a ondasetrona prolonga o intervalo QT de forma dependente da dose, e tem sido relatada torsades de pointes (TdP); contraindicado em pacientes com síndrome congênita do QT longo; usar com cautela e monitorar ECG em pacientes com distúrbios eletrolíticos (hipopotassemia, hipomagnesemia), insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias ou aqueles que usam outros fármacos que prolongam QT/antiarrítmicos; ② Síndrome da serotonina — tem sido relatada com uso concomitante de outros fármacos serotoninérgicos (incluindo SSRIs, SNRIs, MAOIs, tramadol, linezolida, azul de metileno, etc.), principalmente com administração intravenosa em combinação; monitorar alterações do estado mental, instabilidade autonômica e hiperatividade neuromuscular; ③ Mascaramento de obstrução intestinal — porque inibe a motilidade gastrointestinal, o uso em pacientes em risco de obstrução intestinal ou esvaziamento gástrico retardado pode mascarar os sintomas de íleo progressivo; monitorar pacientes após cirurgia abdominal ou com redução da motilidade intestinal induzida por quimioterapia; ④ Hipersensibilidade cruzada — pacientes hipersensíveis a outros antagonistas seletivos de receptor 5-HT₃ podem apresentar hipersensibilidade cruzada. Reações adversas mais comuns: dor de cabeça, constipação, diarreia, fadiga/sonolência, tontura; também podem ocorrer elevações transitórias dos valores de teste de função hepática (elevações assintomáticas de AST/ALT), febre e reações no local da injeção. Reações adversas graves: reações de hipersensibilidade (urticária, broncoespasmo, laringoespasmo, hipotensão, choque anafilático) e o prolongamento QT acima mencionado, síndrome da serotonina e mascaramento de obstrução intestinal. Populações especiais: é necessária redução de dose em pacientes com comprometimento hepático grave (a depuração é marcadamente reduzida); mulheres grávidas e lactantes devem ter riscos e benefícios avaliados por um médico; a dose pediátrica deve ser ajustada pelo peso corporal. Identificação relacionada a GHS para a API: código de transporte de mercadorias perigosas UN 2811 (6.1/PG 3), símbolos de perigo T, Xi, código de risco R25 (tóxico se engolido), WGK Alemanha 3; usar luvas de proteção, roupas de proteção e proteção respiratória e ocular/facial durante o manuseio, e evitar inalação e ingestão de poeira.

Informações do produto: entre em contato conosco. Estas informações são apenas para referência.