Ondansetron

Présentation du produit

L’ondansétron (code de développement GR-38032) a été développé par Glaxo (aujourd’hui GSK) et commercialisé sous les noms Zofran (États-Unis)/Zophren ; c’est le premier antagoniste hautement sélectif des récepteurs 5-HT₃ commercialisé et le prototype de sa classe.

Classe structurale : Une carbazolone — construite sur un noyau 1,2,3,9-tétrahydro-4H-carbazol-4-one, méthylé en position 9 (azote indolique), avec un groupe 2-méthyl-1H-imidazol-1-yle attaché en position 3 via un lieur méthylène. Cette structure mime le pharmacophore antagoniste de la sérotonine et confère une affinité et une sélectivité élevées pour le récepteur 5-HT₃.

Mécanisme d’action : Les agents chimiothérapeutiques, les radiations et le traumatisme chirurgical peuvent endommager la muqueuse gastro-intestinale, incitant les cellules entérochromaffines à libérer de grandes quantités de sérotonine (5-HT). La 5-HT active les récepteurs 5-HT₃ des terminaisons afférentes vagales du tractus gastro-intestinal ; le signal est transmis au centre du vomissement médullaire et à la zone de déclenchement des chimiorécepteurs (CTZ), déclenchant le réflexe émétique. L’ondansétron exerce son puissant effet antiémétique en bloquant les récepteurs 5-HT₃ à la fois au niveau périphérique (terminaisons nerveuses vagales) et central (centre du vomissement, CTZ), réalisant un double blocage à deux points de l’arc réflexe.

Avantages comparatifs : Comparé aux antiémétiques traditionnels (par ex. métoclopramide, phénothiazines), l’ondansétron ne bloque pas les récepteurs dopaminergiques D₂, et par conséquent ne provoque pas de réactions extrapyramidales (pas de dystonie, d’akathisie, etc.) et n’a pas d’effet sédatif — deux caractéristiques qui le rendent particulièrement adapté aux patients de chimiothérapie ambulatoire et de jour qui doivent rester vigilants et mobiles.

Remarque sur la forme saline : Le CAS 99614-02-5 de cette fiche correspond à la base libre. La forme réellement utilisée dans les formulations commercialisées est le chlorhydrate d’ondansétron dihydraté, CAS 99614-01-4, formule moléculaire C₁₈H₁₉N₃O·HCl·2H₂O, poids moléculaire 365,85, point de fusion 178,5–179,5 ℃, pKa 7,4 — veiller à bien distinguer les deux formes lors de l’approvisionnement et des conversions de dosage.

Remarque sur la chiralité : La position 3 de la molécule est un centre chiral ; le produit commercialisé est le racémate. La littérature donne les données de pouvoir rotatoire spécifique des énantiomères isolés : forme 3S [α]D²⁵ −14° (c = 0,19, méthanol), forme 3R [α]²⁴ +16° (c = 0,34, méthanol) — aucun essai de pouvoir rotatoire spécifique n’est défini pour le racémate.

Spécifications techniques

• Normes : CHP/USP/EP (l’EP a répertorié « Ondansetron for LC system suitability, EP Standard », indiquant l’existence d’une monographie EP)

• Spécification : 0,99 (pureté ≥99,0 %, HPLC)

• Numéros CAS :

  • 99614-02-5 — ondansétron base libre (MDL MFCD00374371 ; RTECS FE6375500 ; PubChem ; HMDB0005035)
  • 99614-01-4 — chlorhydrate d’ondansétron dihydraté (la forme utilisée dans les formulations commercialisées), C₁₈H₁₉N₃O·HCl·2H₂O, PM 365,85, point de fusion 178,5–179,5 ℃, pKa 7,4
  • Numéros CAS retirés/remplacés : 108303-49-7, 116002-70-1, 808754-64-5 — si ces numéros apparaissent dans une source de données, ils doivent être mis à jour vers 99614-02-5

• Formule moléculaire : C₁₈H₁₉N₃O

• Poids moléculaire : 293,36 (CAS Common Chemistry 293,36 ; DrugFuture 293,36 ; ChemicalBook 293,37 ; KePu China 293,363 ; HMDB 293,363) ; masse exacte 293,1528

• Aspect : Cristaux blancs à jaunes (solide cristallin) ; la littérature rapporte une cristallisation depuis le méthanol

• Pureté (HPLC) : ≥ 99,0 %

• Point de fusion : 231–232 ℃ (concordant entre plusieurs sources dont CAS Common Chemistry, DrugFuture, ChemicalBook et KePu China ; recommandé). Noter la distinction : cette valeur correspond à la base libre ; le chlorhydrate dihydraté (99614-01-4) fond à 178,5–179,5 ℃ — les deux sont des substances différentes et ne doivent pas être utilisées de manière interchangeable. Les valeurs ci-dessus proviennent de la littérature/des enregistrements CAplus, et non d’un point de fusion pharmacopéique officiel accessible au public

• Pouvoir rotatoire spécifique : Sans objet — le produit commercialisé est le racémate (la position 3 est un centre chiral mais n’est pas résolue). Valeurs de la littérature pour les énantiomères isolés : forme 3S [α]D²⁵ −14° (c = 0,19, méthanol) ; forme 3R [α]D²⁴ +16° (c = 0,34, méthanol)

• Nom chimique : 1,2,3,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one

• Stéréochimie : 1 centre chiral (position 3) ; le produit commercialisé est le racémate (±)

• Solubilité : Pratiquement insoluble dans l’eau ; soluble dans les solvants organiques tels que le méthanol, l’éthanol, le DMSO et le dichlorométhane (le chlorhydrate dihydraté présente une solubilité dans l’eau nettement améliorée, ce qui est la principale raison de son choix comme forme de formulation)

• Coefficient d’acidité : pKb 6,50 (ChemicalBook) ; pKa du chlorhydrate 7,4

• Paramètres physicochimiques calculés : Densité environ 1,27–1,275 g/cm³ (20 ℃) ; point d’ébullition environ 546 ℃ (760 mmHg ; autre valeur calculée 545,984 ± 30,00 ℃) ; point éclair environ 284 ℃ ; indice de réfraction environ 1,691 ; pression de vapeur environ 5,6×10⁻¹² (25 ℃) ; LogP environ 3,13 (valeur calculée CAS) ; surface polaire topologique environ 39,82 Ų ; donneurs de liaisons H 0 / accepteurs 3 ; réfractivité molaire 86,75

• Dosages des formulations commercialisées : Comprimés/comprimés orodispersibles 4 mg et 8 mg (calculés en ondansétron) ; injection 2 mg/mL ; solution buvable et film orosoluble également disponibles

• Conservation : Conserver à −20 ℃ (selon certaines sources) ; fermer hermétiquement, protéger de la lumière et conserver dans un endroit sec ; les solutions doivent être préparées extemporanément avant utilisation

Applications

• Prévention et traitement des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC) (indication principale) : Pour les nausées et vomissements causés par des schémas de chimiothérapie modérément/fortement émétogènes (par ex. schémas contenant du cisplatine), en usage prophylactique et thérapeutique. Agent de base des schémas antiémétiques standard établis depuis le début des années 1990

• Nausées et vomissements induits par la radiothérapie (NVIR) : Pour les nausées et vomissements causés par l’irradiation corporelle totale, la radiothérapie abdominale, etc.

• Prévention et traitement des nausées et vomissements postopératoires (NVPO) : Pour la prévention et le traitement des nausées et vomissements après chirurgie sous anesthésie générale ; particulièrement adapté à la chirurgie ambulatoire et de jour (en raison de l’absence de sédation)

• Autres usages exploratoires (rapports de la littérature, indications non approuvées) : Des études cliniques ont exploré son utilisation dans la boulimie nerveuse et la dépendance à l’alcool précoce — il s’agit de pistes de recherche et non de recommandations cliniques

• Recherche pharmacologique et mécanistique : Utilisé pour l’évaluation de la liaison aux récepteurs 5-HT₃ et de l’activité antagoniste, les études de sélectivité des sous-types de récepteurs 5-HT₃, la recherche sur les voies du réflexe émétique (afférences vagales, CTZ, centre du vomissement), et la recherche sur la motilité et la sécrétion gastro-intestinales

• Formulation et fabrication : Utilisé pour le développement de formulations de comprimés, comprimés orodispersibles, injections, solutions buvables et films orosolubles ; la base libre est pratiquement insoluble dans l’eau, les formulations utilisent donc majoritairement le chlorhydrate dihydraté pour améliorer la solubilité et la dissolution ; les points de contrôle clés de fabrication comprennent les substances apparentées (en particulier les impuretés liées au noyau carbazolone et les sous-produits de substitution imidazolique), le dosage, les solvants résiduels et (lorsque des énantiomères isolés sont concernés) la pureté chirale ; adapté au développement et à la validation de méthodes analytiques, aux études de stabilité, aux normes de référence d’impuretés, ainsi qu’à la montée en échelle GMP et à la fabrication sous contrat CMO/CDMO

Avis de sécurité : Ce produit est un principe actif pharmaceutique (API) destiné exclusivement à un usage industriel, de recherche et de fabrication pharmaceutique conforme ; il n’est pas destiné à un usage clinique final ni à servir de guide d’automédication. Le produit fini est un médicament sur ordonnance et doit être utilisé sous la supervision d’un médecin. Contre-indications : contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l’ondansétron ou à l’un des composants de la formulation. Avertissements clés : ① Allongement de l’intervalle QT — l’ondansétron allonge l’intervalle QT de manière dose-dépendante, et des torsades de pointes (TdP) ont été rapportées ; contre-indiqué chez les patients atteints du syndrome du QT long congénital ; utiliser avec prudence et surveiller l’ECG chez les patients présentant des anomalies électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie), une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies, ou ceux prenant d’autres médicaments allongeant le QT/antiarythmiques ; ② Syndrome sérotoninergique — rapporté lors de l’utilisation concomitante d’autres médicaments sérotoninergiques (dont ISRS, IRSN, IMAO, tramadol, linézolide, bleu de méthylène, etc.), surtout avec l’administration intraveineuse en association ; surveiller les modifications de l’état mental, l’instabilité autonomique et l’hyperactivité neuromusculaire ; ③ Masquage d’une occlusion intestinale — parce qu’il inhibe la motilité gastro-intestinale, son utilisation chez les patients à risque d’occlusion intestinale ou de vidange gastrique retardée peut masquer les symptômes d’un iléus progressif ; surveiller les patients après chirurgie abdominale ou présentant une réduction de la motilité intestinale induite par la chimiothérapie ; ④ Hypersensibilité croisée — les patients hypersensibles à d’autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT₃ peuvent présenter une hypersensibilité croisée. Effets indésirables les plus fréquents : céphalées, constipation, diarrhée, fatigue/somnolence, vertiges ; des élévations transitoires des valeurs de la fonction hépatique (élévations asymptomatiques des ASAT/ALAT), de la fièvre et des réactions au site d’injection peuvent également survenir. Effets indésirables graves : réactions d’hypersensibilité (urticaire, bronchospasme, laryngospasme, hypotension, choc anaphylactique) et l’allongement du QT, le syndrome sérotoninergique et le masquage d’occlusion intestinale susmentionnés. Populations particulières : une réduction de dose est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (la clairance est nettement réduite) ; les femmes enceintes et allaitantes doivent faire évaluer les risques et bénéfices par un médecin ; la posologie pédiatrique doit être ajustée selon le poids corporel. Identification GHS de l’API : code de transport de marchandises dangereuses UN 2811 (6.1/PG 3), symboles de danger T, Xi, code de risque R25 (toxique en cas d’ingestion), WGK Allemagne 3 ; porter des gants de protection, des vêtements de protection et une protection respiratoire et oculaire/faciale lors de la manipulation, et éviter l’inhalation de poussières et l’ingestion.

Informations produit : veuillez nous contacter. Ces informations sont fournies à titre indicatif uniquement.