Niraparibe

Visão Geral do Produto

O niraparibe (código de desenvolvimento MK-4827) foi desenvolvido pela Tesaro (posteriormente adquirida pela GSK) e comercializado como Zejula; código ATC L01XK02; aprovado pelo US FDA em 27 de março de 2017.

Classe estrutural: A molécula é construída sobre um arcabouço de 2H-indazol-7-carboxamida — a posição 2 do indazol (N2) está ligada a um grupo fenil para-substituído, que por sua vez carrega um grupo (3S)-piperidin-3-ilo na sua posição para; a posição 7 do indazol carrega a carboxamida. Esta estrutura mimetiza a porção nicotinamida da nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD⁺) e compete pelo bolso de ligação NAD⁺ do domínio catalítico da PARP.

Mecanismo de ação (“letalidade sintética”): A PARP (especialmente a PARP1) é uma enzima chave no reparo de quebras de fita simples do DNA (via de reparo por excisão de base). Depois que o niraparibe inibe a PARP, as quebras de fita simples não reparadas são convertidas em quebras de fita dupla nas forquilhas de replicação do DNA. Células normais podem reparar quebras de fita dupla via reparo por recombinação homóloga (RH), enquanto células tumorais que carregam mutações BRCA1/2 ou outras deficiências de reparo por recombinação homóloga (DRH) carecem dessa capacidade; as quebras de fita dupla continuam a se acumular, levando finalmente à apoptose — este é o efeito de “letalidade sintética”. Além disso, a inibição da PARP estabiliza a ligação da PARP nos locais de dano ao DNA, formando complexos de “captura de PARP” que impedem ainda mais o progresso da forquilha de replicação.

Potência: Os valores de IC50 contra PARP1 e PARP2 são respectivamente de aproximadamente 3,8 nM e 2,1 nM, com alta potência e biodisponibilidade oral.

Nota sobre forma de sal: O ingrediente ativo da formulação comercializada Zejula é a base livre, mas sua forma estável é o hidrato cristalino do sal tosilato (niraparibe tosilato monohidratado) ou o cloridrato (niraparibe cloridrato) — o CAS 1038915-60-4 nesta entrada corresponde à base livre, que é uma substância diferente do tosilato monohidratado; preste atenção às diferenças de peso molecular na conversão de aquisição e formulação.

Especificações Técnicas

• Padrões: CHP/USP/EP

• Especificação: 0,99 (pureza ≥99,0%, HPLC); grau de reagente comumente ≥98%

• Número CAS: 1038915-60-4 (base livre, UNII HMC2H89N35, ATC L01XK02, MDL MFCD17779309); o monohidratado tosilato usado na formulação comercializada tem um número CAS diferente — a base livre e a forma de sal não devem ser usadas de forma intercambiável

• Fórmula Molecular: C₁₉H₂₀N₄O

• Peso Molecular: 320,39 (consistente em CAS Common Chemistry, ChemicalBook e Viva Supply); outros valores calculados 320,388/320,3883

• Aparência: Sólido ou pó cristalino de cor esbranquiçada a amarelo pálido/amarelo claro (Amarelo Pálido a Amarelo Claro); alguns fornecedores o descrevem como um pó cristalino branco a amarelo pálido, outros como um sólido branco a marrom

• Pureza (HPLC): ≥ 99,0%

• Ponto de Fusão: 187–189 ℃ (consistente em múltiplas fontes incluindo ChemicalBook, Guidechem, Viva Supply e Mordor Chemistry; recomendado). Os valores acima provêm de literatura/padrões de fornecedores; não foi encontrado um ponto de fusão oficial farmacopéico acessível ao público

• Rotação Específica: A molécula contém 1 centro estereogênico definido ((3S)-piperidin-3-ilo; PubChem registra contagem de centro estereogênico definido = 1); não foi encontrada uma rotação específica oficial farmacopéica acessível ao público; o controle de qualidade é tipicamente alcançado por HPLC quiral/pureza enantiomérica e confirmação estrutural (RMN, EM)

• Nome Químico: 2-[4-((3S)-3-Piperidinil)fenil]-2H-indazol-7-carboxamida; IUPAC: (S)-2-(4-(piperidin-3-il)fenil)-2H-indazol-7-carboxamida

• Estereoquímica: Configuração única (3S), 1 centro estereogênico definido

• Solubilidade: Ligeiramente/pouco solúvel em DMSO (cerca de 25–64 mg/mL, necessária sonicação); solúvel em etanol (cerca de 64 mg/mL); ligeiramente solúvel em metanol; insoluvel em água

• Coeficiente de Acidez (pKa): 15,36 ± 0,30 (valor calculado)

• Parâmetros Físico-Químicos Calculados: Densidade cerca de 1,34 g/cm³ (valor calculado derivado de CAS 1,343 ± 0,14); ponto de ebulição cerca de 463,6 ± 45,0 ℃ (calculado); ponto de fulgor cerca de 234,2 ℃; LogP cerca de 3,62 (também registrado como 3,8)

• Concentração da Formulação Comercializada: Cápsulas, 100 mg (calculado como niraparibe; na verdade é o tosilato monohidratado)

• Armazenamento: Armazenar a 2–8 ℃ protegido da luz; algumas fontes recomendam −20 ℃ protegido da luz; soluções devem ser aliquotadas e armazenadas a baixa temperatura, evitando ciclos repetidos de congelamento e descongelamento

Aplicações

• Tratamento de manutenção de câncer epitelial de ovário, trompa de Falópio e peritônio primário recorrente (indicação principal): Para o tratamento de manutenção de pacientes adultos com câncer epitelial de ovário, trompa de Falópio ou peritônio primário recorrente que tenham alcançado resposta completa ou parcial à quimioterapia à base de platina. Aprovado pelo FDA em 27 de março de 2017

• Pesquisa relacionada ao mecanismo: Usado para avaliação da atividade inibitória de PARP1/PARP2, estudos de captura de PARP, pesquisa de letalidade sintética no contexto de deficiência de reparo por recombinação homóloga (DRH) e mutações BRCA1/2, estudos de vias de reparo de dano ao DNA (reparo por excisão de base, estabilidade da forquilha de replicação) e pesquisa de indução de apoptose

• Pesquisa de terapia combinada e expansão de indicações: Exploração de combinações com agentes antiangiogênicos, inibidores de pontos de controle imunológicos e quimiorradioterapia; estudos de expansão em tumores sólidos portadores de mutações DRH/BRCA, como câncer de mama, pâncreas e próstata — a maioria das direções acima são investigacionais; as indicações específicas aprovadas estão sujeitas aos últimos rótulos locais

• Formulação e fabricação: Usado para o desenvolvimento de formulações de cápsulas (100 mg) e comprimidos; a API é insoluvel em água, portanto as formulações devem abordar solubilização e dissolução; pontos-chave de controle de fabricação incluem pureza quiral (enantiômero (3S)), substâncias relacionadas (especialmente isômeros de N-alquilação de indazol e impurezas relacionadas à piperidina), doseamento, forma cristalina e solventes residuais; adequado para desenvolvimento e validação de métodos analíticos, estudos de estabilidade, padrões de referência de impurezas, e escala GMP e fabricação por contrato CMO/CDMO

Aviso de Segurança: Este produto é um ingrediente farmacêutico ativo (API) destinado exclusivamente para uso industrial, de pesquisa e de fabricação farmacêutica em conformidade; não se destina para uso clínico final ou orientação de automedicação. O produto acabado é um medicamento de prescrição e deve ser prescrito por médicos experientes em terapia antineoplásica com monitoramento regular. Advertências principais: ① Mielossupressão — trombocitopenia, anemia e neutropenia são comuns e podem levar a eventos graves ou mesmo fatais; contagens sanguíneas completas devem ser monitoradas semanalmente durante o primeiro mês de tratamento e mensalmente depois, com ajuste de dose ou interrupção do tratamento de acordo com as reações adversas; ② Síndrome mielodisplásica/leucemia mieloide aguda (SMD/LMA) — tem sido relatada e pode ser fatal; avaliar quando ocorrer toxicidade hematológica prolongada; ③ Hipertensão e eventos cardiovasculares — pode ocorrer crise hipertensiva; monitorar a pressão arterial e frequência cardíaca mensalmente durante o primeiro ano de tratamento e periodicamente depois; ④ Síndrome da encefalopatia reversível posterior (SERP) — rara, mas potencialmente fatal; avaliar imediatamente e descontinuar se ocorrerem convulsões, dor de cabeça, distúrbios visuais ou alteração do estado de consciência; ⑤ Toxicidade embriofetal — pode causar danos fetais; fêmeas em idade reprodutiva devem usar contracepção eficaz durante o tratamento e por um período após a última dose; ⑥ Reações gastrointestinais (náusea, vômito, constipação, diminuição do apetite), fadiga e enzimas hepáticas elevadas também são comuns. A API é classificada GHS como Toxicidade Oral Aguda Categoria 4, Irritação da Pele Categoria 2, Irritação Ocular Grave Categoria 2, Toxicidade por Inalação Aguda Categoria 4 e Toxicidade de Órgão Alvo Específico (exposição única, irritação respiratória) Categoria 3 (H302/H315/H319/H332/H335); usar luvas de proteção, roupas de proteção e proteção respiratória e ocular/facial durante o manuseio, e evitar inalação de poeira.

Informações do produto: entre em contato conosco. Estas informações são apenas para referência.