Niraparib

Descripción General del Producto

Niraparib (código de desarrollo MK-4827) fue desarrollado por Tesaro (posteriormente adquirida por GSK) y comercializado como Zejula; código ATC L01XK02; aprobado por la FDA de EE. UU. el 27 de marzo de 2017.

Clase estructural: La molécula está construida sobre un andamiaje de 2H-indazol-7-carboxamida —la posición 2 del indazol (N2) está unida a un grupo fenilo parasustituido, que a su vez lleva un grupo (3S)-piperidin-3-ilo en su posición para; la posición 7 del indazol porta la carboxamida. Esta estructura mimetiza la porción de nicotinamida del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD⁺) y compite por el bolsillo de unión al NAD⁺ del dominio catalítico de la PARP.

Mecanismo de acción (“letalidad sintética”): La PARP (especialmente PARP1) es una enzima clave en la reparación de roturas de cadena sencilla del ADN (la vía de reparación por escisión de bases). Tras la inhibición de la PARP por niraparib, las roturas de cadena sencilla no reparadas se convierten en roturas de doble cadena en las horquillas de replicación del ADN. Las células normales pueden reparar las roturas de doble cadena mediante la reparación por recombinación homóloga (HR), mientras que las células tumorales portadoras de mutaciones BRCA1/2 u otras deficiencias de reparación por recombinación homóloga (HRD) carecen de esta capacidad; las roturas de doble cadena siguen acumulándose, lo que finalmente conduce a la apoptosis —este es el efecto de “letalidad sintética”. Además, la inhibición de la PARP estabiliza la unión de la PARP a los sitios de daño del ADN, formando complejos de “atrapamiento de PARP” (PARP trapping) que obstaculizan aún más la progresión de la horquilla de replicación.

Potencia: Los valores de IC50 frente a PARP1 y PARP2 son de aproximadamente 3.8 nM y 2.1 nM, respectivamente, con alta potencia y biodisponibilidad oral.

Nota sobre la forma salina: El ingrediente activo de la formulación comercializada Zejula es la base libre, pero su forma estable es el hidrato cristalino de la sal tosilato (tosilato de niraparib monohidrato) o el hidrocloruro (clorhidrato de niraparib) —el CAS 1038915-60-4 de esta ficha corresponde a la base libre, que es una sustancia diferente del tosilato monohidrato; preste atención a las diferencias de peso molecular en la adquisición y la conversión de formulaciones.

Especificaciones Técnicas

• Estándares: CHP/USP/EP

• Especificación: 0.99 (pureza ≥99.0%, HPLC); el grado reactivo comúnmente es ≥98%

• Número CAS: 1038915-60-4 (base libre, UNII HMC2H89N35, ATC L01XK02, MDL MFCD17779309); el tosilato monohidrato utilizado en la formulación comercializada tiene un número CAS diferente — la base libre y la forma salina no deben usarse indistintamente

• Fórmula Molecular: C₁₉H₂₀N₄O

• Peso Molecular: 320.39 (consistente en CAS Common Chemistry, ChemicalBook y Viva Supply); otros valores calculados 320.388/320.3883

• Apariencia: Sólido o polvo cristalino de color blanquecino a amarillo pálido/amarillo claro (Pale Yellow to Light Yellow); algunos proveedores lo describen como un polvo cristalino de blanco a amarillo pálido, otros como un sólido de blanco a marrón

• Pureza (HPLC): ≥ 99.0%

• Punto de Fusión: 187–189 ℃ (consistente en múltiples fuentes incluidas ChemicalBook, Guidechem, Viva Supply y Mordor Chemistry; recomendado). Los valores anteriores proceden de estándares de literatura/proveedores; no se ha encontrado un punto de fusión farmacopeico oficial de acceso público

• Rotación Específica: La molécula contiene 1 estereocentro definido ((3S)-piperidin-3-ilo; PubChem registra Defined Atom Stereocenter Count = 1); no se ha encontrado una rotación específica farmacopeica oficial de acceso público; el control de calidad se logra típicamente mediante HPLC quiral/pureza enantiomérica y confirmación estructural (RMN, MS)

• Nombre Químico: 2-[4-((3S)-3-Piperidinil)fenil]-2H-indazol-7-carboxamida; IUPAC: (S)-2-(4-(piperidin-3-il)fenil)-2H-indazol-7-carboxamida

• Estereoquímica: Configuración única (3S), 1 estereocentro definido

• Solubilidad: Ligeramente/moderadamente soluble en DMSO (aprox. 25–64 mg/mL, requiere sonicación); soluble en etanol (aprox. 64 mg/mL); ligeramente soluble en metanol; insoluble en agua

• Coeficiente de Acidez (pKa): 15.36 ± 0.30 (valor calculado)

• Parámetros Fisicoquímicos Calculados: Densidad aprox. 1.34 g/cm³ (valor calculado derivado del CAS 1.343 ± 0.14); punto de ebullición aprox. 463.6 ± 45.0 ℃ (calculado); punto de inflamación aprox. 234.2 ℃; LogP aprox. 3.62 (también registrado como 3.8)

• Concentración de la Formulación Comercializada: Cápsulas, 100 mg (calculadas como niraparib; en realidad el tosilato monohidrato)

• Almacenamiento: Conservar a 2–8 ℃ protegido de la luz; algunas fuentes recomiendan −20 ℃ protegido de la luz; las soluciones deben alicuotarse y conservarse a baja temperatura, evitando ciclos repetidos de congelación-descongelación

Aplicaciones

• Tratamiento de mantenimiento del cáncer epitelial de ovario, de trompa de Falopio y peritoneal primario recurrente (indicación principal): Para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer epitelial de ovario, de trompa de Falopio o peritoneal primario recurrente que han alcanzado respuesta completa o parcial a la quimioterapia basada en platino. Aprobado por la FDA el 27 de marzo de 2017

• Investigación relacionada con el mecanismo: Se utiliza para la evaluación de la actividad inhibidora de PARP1/PARP2, estudios de atrapamiento de PARP, investigación de letalidad sintética en el contexto de deficiencia de reparación por recombinación homóloga (HRD) y mutaciones BRCA1/2, estudios de vías de reparación del daño del ADN (reparación por escisión de bases, estabilidad de la horquilla de replicación) e investigación de inducción de apoptosis

• Investigación de terapia combinada y ampliación de indicaciones: Exploración de combinaciones con agentes antiangiogénicos, inhibidores de puntos de control inmunitario y quimiorradioterapia; estudios de ampliación en tumores sólidos portadores de mutaciones HRD/BRCA como cánceres de mama, páncreas y próstata —lo anterior son en su mayoría líneas de investigación; las indicaciones aprobadas específicas están sujetas a los prospectos locales más recientes

• Formulación y fabricación: Se utiliza para el desarrollo de formulaciones de cápsulas (100 mg) y comprimidos; el API es insoluble en agua, por lo que las formulaciones deben abordar la solubilización y la disolución; los puntos clave de control de fabricación incluyen pureza quiral (enantiómero (3S)), sustancias relacionadas (especialmente isómeros de N-alquilación del indazol e impurezas relacionadas con la piperidina), valoración, forma cristalina y disolventes residuales; adecuado para el desarrollo y validación de métodos analíticos, estudios de estabilidad, estándares de referencia de impurezas y ampliación GMP y fabricación por contrato CMO/CDMO

Aviso de Seguridad: Este producto es un ingrediente farmacéutico activo (API) destinado únicamente al uso industrial, de investigación y de fabricación farmacéutica conforme a la normativa; no está destinado al uso clínico final ni a la orientación de automedicación. El producto terminado es un medicamento con receta y debe ser prescrito por médicos con experiencia en terapia antineoplásica con monitorización regular. Advertencias clave: ① Mielosupresión — trombocitopenia, anemia y neutropenia son comunes y pueden conducir a eventos graves o incluso mortales; los hemogramas completos deben monitorizarse semanalmente durante el primer mes de tratamiento y mensualmente en adelante, con ajuste de dosis o interrupción del tratamiento según las reacciones adversas; ② Síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda (SMD/LMA) — se ha reportado y puede ser mortal; evaluar cuando se produzca toxicidad hematológica prolongada; ③ Hipertensión y eventos cardiovasculares — puede producirse crisis hipertensiva; monitorizar la presión arterial y la frecuencia cardíaca mensualmente durante el primer año de tratamiento y periódicamente en adelante; ④ Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) — raro pero potencialmente mortal; evaluar inmediatamente e interrumpir si se producen convulsiones, cefalea, alteraciones visuales o alteración de la conciencia; ⑤ Toxicidad embriofetal — puede causar daño fetal; las mujeres en edad fértil deben usar anticoncepción eficaz durante el tratamiento y durante un período después de la última dosis; ⑥ Reacciones gastrointestinales (náuseas, vómitos, estreñimiento, disminución del apetito), fatiga y elevación de las enzimas hepáticas también son comunes. El API está clasificado según el GHS como Toxicidad Oral Aguda Categoría 4, Irritación Cutánea Categoría 2, Irritación Ocular Grave Categoría 2, Toxicidad Aguda por Inhalación Categoría 4 y Toxicidad Específica de Órganos Diana (exposición única, irritación respiratoria) Categoría 3 (H302/H315/H319/H332/H335); use guantes de protección, ropa de protección y protección respiratoria y ocular/facial durante la manipulación, y evite la inhalación de polvo.

Información del producto: contáctenos. Esta información es solo de referencia.