نيراباريب (Niraparib)

نظرة عامة على المنتج

نيراباريب (الرمز التطويري MK-4827) طوّرته شركة Tesaro (التي استحوذت عليها لاحقًا GSK) ويُسوَّق باسم Zejula؛ رمز ATC ‏L01XK02؛ وافقت عليه US FDA في 27 مارس 2017.

الفئة البنيوية: يُبنى الجزيء على هيكل 2H-إندازول-7-كربوكس أميد — يرتبط الموضع 2 من الإندازول (N2) بمجموعة فينيل مُستبدلة بارا، والتي تحمل بدورها مجموعة (3S)-بيبيريدين-3-يل في موضعها بارا؛ ويحمل الموضع 7 من الإندازول الكربوكس أميد. تحاكي هذه البنية جزء النيكوتيناميد من ثنائي نوكليوتيد النيكوتيناميد والأدنين (NAD⁺) وتتنافس على جيب الارتباط بـ NAD⁺ في النطاق الحفاز لـ PARP.

آلية العمل (“القاتلية التخليقية”): إنزيم PARP (وخاصة PARP1) إنزيم رئيسي في إصلاح كسور DNA أحادية السلسلة (مسار إصلاح استئصال القاعدة). بعد تثبيط النيراباريب لـ PARP، تتحول الكسور أحادية السلسلة غير المُصلَحة إلى كسور ثنائية السلسلة عند شوكات استنساخ DNA. يمكن للخلايا الطبيعية إصلاح الكسور ثنائية السلسلة عبر الإصلاح بإعادة التركيب المتماثل (HR)، بينما تفتقر الخلايا الورمية الحاملة لطفرات BRCA1/2 أو غيرها من أوجه نقص الإصلاح بإعادة التركيب المتماثل (HRD) إلى هذه القدرة؛ وتستمر الكسور ثنائية السلسلة في التراكم، مما يؤدي في النهاية إلى موت الخلايا المبرمج — وهذا هو تأثير “القاتلية التخليقية”. إضافة إلى ذلك، يُثبِّت تثبيط PARP ارتباط PARP بمواقع تلف DNA، مكوِّنًا معقدات “محاصرة PARP” التي تعيق تقدم شوكة الاستنساخ أكثر.

الفعالية: قيم IC50 تجاه PARP1 وPARP2 تقارب 3.8 نانومولار و2.1 نانومولار على التوالي، مع فعالية عالية وتوافر حيوي فموي.

ملاحظة عن الشكل الملحي: المادة الفعالة في المستحضر المُسوَّق Zejula هي القاعدة الحرة، لكن شكلها المستقر هو البلوري المائي لملح التوسيلات (نيراباريب توسيلات أحادي الماء) أو الهيدروكلوريد (نيراباريب هيدروكلوريد) — إن CAS 1038915-60-4 في هذا الإدخال يقابل القاعدة الحرة، وهي مادة مختلفة عن التوسيلات أحادي الماء؛ يجب الانتباه إلى فروق الوزن الجزيئي في الشراء وتحويلات المستحضر.

المواصفات الفنية

• المعايير: CHP/USP/EP

• المواصفة: 0.99 (نقاوة ≥99.0%، HPLC)؛ الدرجة الكاشفة عادة ≥98%

• رقم CAS: 1038915-60-4 (قاعدة حرة، UNII HMC2H89N35، ATC L01XK02، MDL MFCD17779309)؛ التوسيلات أحادي الماء المستخدم في المستحضر المُسوَّق له رقم CAS مختلف — لا يجوز استخدام القاعدة الحرة والشكل الملحي بالتبادل

• الصيغة الجزيئية: C₁₉H₂₀N₄O

• الوزن الجزيئي: 320.39 (متسقة عبر CAS Common Chemistry وChemicalBook وViva Supply)؛ قيم محسوبة أخرى 320.388/320.3883

• المظهر: صلب أو مسحوق بلوري أبيض مائل إلى أصفر شاحب/أصفر فاتح (Pale Yellow to Light Yellow)؛ يصفه بعض الموردين بأنه مسحوق بلوري أبيض إلى أصفر شاحب، وآخرون بأنه صلب أبيض إلى بني

• النقاوة (HPLC): ≥ 99.0%

• نقطة الانصهار: 187–189 ℃ (متسقة عبر مصادر متعددة تشمل ChemicalBook وGuidechem وViva Supply وMordor Chemistry؛ موصى بها). تأتي القيم أعلاه من معايير الأدبيات/الموردين؛ لم يُعثر على نقطة انصهار دستورية رسمية متاحة للعموم

• التدوير النوعي: يحتوي الجزيء على مركز فراغي محدد واحد ((3S)-بيبيريدين-3-يل؛ يسجّل PubChem عدد مراكز الفراغ الذرية المحددة = 1)؛ لم يُعثر على تدوير نوعي دستوري رسمي متاح للعموم؛ تتحقق مراقبة الجودة عادة عبر HPLC الكايرالي/نقاوة المتماكب الضوئي والتأكيد البنيوي (NMR، MS)

• الاسم الكيميائي: 2-[4-((3S)-3-بيبيريدينيل)فينيل]-2H-إندازول-7-كربوكس أميد؛ IUPAC: (S)-2-(4-(بيبيريدين-3-يل)فينيل)-2H-إندازول-7-كربوكس أميد

• الكيمياء الفراغية: تشكيل (3S) مفرد، مركز فراغي محدد واحد

• الذوبانية: قليل/معتدل الذوبان في DMSO (نحو 25–64 ملغ/مل، يلزم التسونيكيشن)؛ يذوب في الإيثانول (نحو 64 ملغ/مل)؛ قليل الذوبان في الميثانول؛ غير ذواب في الماء

• معامل الحموضة (pKa): 15.36 ± 0.30 (قيمة محسوبة)

• المعاملات الفيزيائية الكيميائية المحسوبة: الكثافة نحو 1.34 غ/سم³ (القيمة المحسوبة المشتقة من CAS ‏1.343 ± 0.14)؛ نقطة الغليان نحو 463.6 ± 45.0 ℃ (محسوبة)؛ نقطة الوميض نحو 234.2 ℃؛ LogP نحو 3.62 (مسجلة أيضًا 3.8)

• قوة المستحضر المُسوَّق: كبسولات، 100 ملغ (محسوبة كنيراباريب؛ وهي فعليًا التوسيلات أحادي الماء)

• التخزين: يُخزن عند 2–8 ℃ محميًا من الضوء؛ توصي بعض المصادر بـ −20 ℃ محميًا من الضوء؛ يجب تقسيم المحاليل إلى حصص وتخزينها في درجة حرارة منخفضة، مع تجنب دورات التجميد-الذوبان المتكررة

التطبيقات

• علاج الصيانة لسرطان المبيض الظهاري النكس وقناة فالوب والصفاق الأولي (الاستطباب الأساسي): لعلاج الصيانة في المرضى البالغين المصابين بسرطان المبيض الظهاري النكس أو سرطان قناة فالوب أو سرطان الصفاق الأولي ممن حققوا استجابة كاملة أو جزئية للعلاج الكيميائي القائم على البلاتين. وافقت عليه FDA في 27 مارس 2017

• الأبحاث المتعلقة بالآلية: يُستخدم لتقييم النشاط المثبط لـ PARP1/PARP2، ودراسات محاصرة PARP، وأبحاث القاتلية التخليقية في سياق نقص الإصلاح بإعادة التركيب المتماثل (HRD) وطفرات BRCA1/2، ودراسات مسارات إصلاح تلف DNA (إصلاح استئصال القاعدة، ثبات شوكة الاستنساخ)، وأبحاث تحفيز موت الخلايا المبرمج

• أبحاث العلاج المشترك وتوسيع الاستطباب: استكشاف المشاركات مع العوامل المضادة لتولد الأوعية، ومثبطات نقاط التفتيش المناعية، والعلاج الكيميائي الإشعاعي؛ دراسات التوسع في الأورام الصلبة الحاملة لطفرات HRD/BRCA مثل سرطانات الثدي والبنكرياس والبروستاتا — ما تقدم في معظمه اتجاهات بحثية؛ الاستطبابات المعتمدة المحددة تخضع لأحدث النشرات المحلية

• التصنيع والتركيب الدوائي: يُستخدم لتطوير تركيبات الكبسولات (100 ملغ) والأقراص؛ المادة الفعالة غير ذوابة في الماء، لذا يجب أن تعالج المستحضرات الإذابة والتحلل؛ تشمل نقاط الضبط التصنيعي الرئيسية النقاوة الكايرالية (متماكب (3S))، والمواد ذات الصلة (خاصة متماكبات ألكلة N للإندازول وشوائب البيبيريدين)، والفحص، والشكل البلوري، والمذيبات المتبقية؛ مناسب لتطوير الأساليب التحليلية والتحقق منها، ودراسات الثبات، والمعايير المرجعية للشوائب، والتوسع وفق GMP والتصنيع التعاقدي CMO/CDMO

إشعار سلامة: هذا المنتج مادة فعالة صيدلانية (API) مخصصة حصرًا للاستخدام الصناعي والبحثي والتصنيع الصيدلاني المتوافق مع الأنظمة؛ وليس مخصصًا للاستخدام السريري النهائي أو إرشاد العلاج الذاتي. المستحضر النهائي دواء يُصرف بوصفة طبية ويجب أن يصفه أطباء ذوو خبرة في العلاج المضاد للأورام مع مراقبة دورية. تحذيرات رئيسية: ① تثبيط النقو — نقص الصفيحات وفقر الدم ونقص العدلات شائعة ويمكن أن تؤدي إلى أحداث خطيرة أو حتى مميتة؛ يجب مراقبة تعداد الدم الكامل أسبوعيًا خلال الشهر الأول من العلاج وشهريًا بعد ذلك، مع تعديل الجرعة أو إيقاف العلاج وفق التفاعلات الضائرة؛ ② متلازمة خلل التنسج النقوي/ابيضاض الدم النقوي الحاد (MDS/AML) — تم الإبلاغ عنها ويمكن أن تكون مميتة؛ يجب التقييم عند حدوث سمية دموية مُطوَّلة؛ ③ ارتفاع ضغط الدم والأحداث القلبية الوعائية — قد تحدث أزمة ارتفاع ضغط الدم؛ يجب مراقبة ضغط الدم ومعدل ضربات القلب شهريًا خلال السنة الأولى من العلاج ودوريًا بعد ذلك؛ ④ متلازمة الاعتلال الدماغي الخلفي الانعكاسي (PRES) — نادرة لكنها قد تكون مميتة؛ يجب التقييم فورًا والإيقاف عند حدوث نوبات صرع أو صداع أو اضطرابات بصرية أو تغير الوعي؛ ⑤ السمية الجنينية-العَدِية — يمكن أن تُحدث ضررًا جنينيًا؛ يجب على الإناث ذوات الإمكانية الإنجابية استخدام وسائل منع حمل فعالة أثناء العلاج ولفترة بعد آخر جرعة؛ ⑥ التفاعلات الهضمية (الغثيان والقيء والإمساك ونقص الشهية) والتعب وارتفاع إنزيمات الكبد شائعة أيضًا. المادة الفعالة مصنفة وفق GHS سمية فموية حادة الفئة 4، وتهيّج الجلد الفئة 2، وتهيّج العينين الشديد الفئة 2، وسمية استنشاقية حادة الفئة 4، وسمية عضو مستهدف محدد (تعرض مفرد، تهيّج تنفسي) الفئة 3 (H302/H315/H319/H332/H335)؛ يجب ارتداء قفازات واقية وملابس واقية وحماية تنفسية وللعينين/الوجه أثناء المناولة، وتجنب استنشاق الغبار.

للحصول على معلومات المنتج، يرجى الاتصال بنا. هذه المعلومات مرجعية فقط.