Niraparib

Présentation du produit

Le niraparib (code de développement MK-4827) a été développé par Tesaro (rachetée ensuite par GSK) et commercialisé sous le nom de Zejula ; code ATC L01XK02 ; approuvé par la FDA américaine le 27 mars 2017.

Classe structurale : La molécule est construite sur un squelette 2H-indazole-7-carboxamide — la position 2 de l’indazole (N2) est liée à un groupe phényle para-substitué, qui porte lui-même un groupe (3S)-pipéridin-3-yle en position para ; la position 7 de l’indazole porte le carboxamide. Cette structure mime la partie nicotinamide du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD⁺) et entre en compétition pour la poche de fixation du NAD⁺ du domaine catalytique de PARP.

Mécanisme d’action (« létalité synthétique ») : PARP (en particulier PARP1) est une enzyme clé de la réparation des lésions simple brin de l’ADN (voie de réparation par excision de base). Après inhibition de PARP par le niraparib, les lésions simple brin non réparées sont converties en cassures double brin au niveau des fourches de réplication de l’ADN. Les cellules normales peuvent réparer les cassures double brin par réparation par recombinaison homologue (HR), tandis que les cellules tumorales porteuses de mutations BRCA1/2 ou d’autres déficiences de la réparation par recombinaison homologue (HRD) en sont incapables ; les cassures double brin continuent de s’accumuler, conduisant finalement à l’apoptose — c’est l’effet de « létalité synthétique ». En outre, l’inhibition de PARP stabilise la fixation de PARP sur les sites de lésion de l’ADN, formant des complexes de « piégeage de PARP » (PARP trapping) qui entravent davantage la progression de la fourche de réplication.

Puissance : Les valeurs d’IC50 contre PARP1 et PARP2 sont d’environ 3,8 nM et 2,1 nM, respectivement, avec une puissance élevée et une biodisponibilité orale.

Remarque sur la forme saline : Le principe actif de la formulation commercialisée Zejula est la base libre, mais sa forme stable est le tosylate cristallin hydraté (tosylate de niraparib monohydraté) ou le chlorhydrate (chlorhydrate de niraparib) — le CAS 1038915-60-4 de cette fiche correspond à la base libre, qui est une substance différente du tosylate monohydraté ; prêter attention aux différences de poids moléculaire lors de l’approvisionnement et des conversions de formulation.

Spécifications techniques

• Normes : CHP/USP/EP

• Spécification : 0,99 (pureté ≥99,0 %, HPLC) ; qualité réactif couramment ≥98 %

• Numéro CAS : 1038915-60-4 (base libre, UNII HMC2H89N35, ATC L01XK02, MDL MFCD17779309) ; le tosylate monohydraté utilisé dans la formulation commercialisée a un numéro CAS différent — la base libre et la forme saline ne doivent pas être utilisées de manière interchangeable

• Formule moléculaire : C₁₉H₂₀N₄O

• Poids moléculaire : 320,39 (concordant entre CAS Common Chemistry, ChemicalBook et Viva Supply) ; autres valeurs calculées 320,388/320,3883

• Aspect : Solide ou poudre cristalline blanc cassé à jaune pâle/jaune clair (Pale Yellow to Light Yellow) ; certains fournisseurs le décrivent comme une poudre cristalline blanche à jaune pâle, d’autres comme un solide blanc à brun

• Pureté (HPLC) : ≥ 99,0 %

• Point de fusion : 187–189 ℃ (concordant entre plusieurs sources dont ChemicalBook, Guidechem, Viva Supply et Mordor Chemistry ; recommandé). Les valeurs ci-dessus proviennent de la littérature/des normes de fournisseurs ; aucun point de fusion pharmacopéique officiel accessible au public n’a été trouvé

• Pouvoir rotatoire spécifique : La molécule contient 1 stéréocentre défini ((3S)-pipéridin-3-yle ; PubChem indique Defined Atom Stereocenter Count = 1) ; aucun pouvoir rotatoire spécifique pharmacopéique officiel accessible au public n’a été trouvé ; le contrôle qualité est généralement assuré par HPLC chirale/pureté énantiomérique et confirmation structurale (RMN, MS)

• Nom chimique : 2-[4-((3S)-3-Pipéridinyl)phényl]-2H-indazole-7-carboxamide ; IUPAC : (S)-2-(4-(pipéridin-3-yl)phényl)-2H-indazole-7-carboxamide

• Stéréochimie : Configuration unique (3S), 1 stéréocentre défini

• Solubilité : Légèrement/modérément soluble dans le DMSO (environ 25–64 mg/mL, sonication requise) ; soluble dans l’éthanol (environ 64 mg/mL) ; légèrement soluble dans le méthanol ; insoluble dans l’eau

• Coefficient d’acidité (pKa) : 15,36 ± 0,30 (valeur calculée)

• Paramètres physicochimiques calculés : Densité environ 1,34 g/cm³ (valeur calculée dérivée du CAS 1,343 ± 0,14) ; point d’ébullition environ 463,6 ± 45,0 ℃ (calculé) ; point éclair environ 234,2 ℃ ; LogP environ 3,62 (également rapporté 3,8)

• Dosage de la formulation commercialisée : Gélules, 100 mg (calculé en niraparib ; en réalité le tosylate monohydraté)

• Conservation : Conserver à 2–8 ℃ à l’abri de la lumière ; certaines sources recommandent −20 ℃ à l’abri de la lumière ; les solutions doivent être aliquotées et conservées à basse température, en évitant les cycles répétés de congélation-décongélation

Applications

• Traitement d’entretien des cancers épithéliaux récidivants de l’ovaire, des trompes de Fallope et péritonéal primitif (indication principale) : Pour le traitement d’entretien des patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial récidivant de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, ayant obtenu une réponse complète ou partielle à une chimiothérapie à base de platine. Approuvé par la FDA le 27 mars 2017

• Recherche liée au mécanisme : Utilisé pour l’évaluation de l’activité inhibitrice sur PARP1/PARP2, les études de piégeage de PARP (PARP trapping), la recherche sur la létalité synthétique dans le contexte de déficience de la réparation par recombinaison homologue (HRD) et de mutations BRCA1/2, les études des voies de réparation des lésions de l’ADN (réparation par excision de base, stabilité des fourches de réplication), et la recherche sur l’induction de l’apoptose

• Recherche sur les associations thérapeutiques et l’extension des indications : Exploration des associations avec des agents anti-angiogéniques, des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et la chimioradiothérapie ; études d’extension dans les tumeurs solides porteuses de HRD/mutations BRCA telles que les cancers du sein, du pancréas et de la prostate — ce qui précède relève essentiellement de pistes de recherche ; les indications approuvées spécifiques sont soumises aux dernières étiquettes locales

• Formulation et fabrication : Utilisé pour le développement de formulations de gélules (100 mg) et de comprimés ; l’API est insoluble dans l’eau, les formulations doivent donc résoudre les questions de solubilisation et de dissolution ; les points de contrôle clés de fabrication comprennent la pureté chirale (énantiomère (3S)), les substances apparentées (en particulier les isomères de N-alkylation de l’indazole et les impuretés liées à la pipéridine), le dosage, la forme cristalline et les solvants résiduels ; adapté au développement et à la validation de méthodes analytiques, aux études de stabilité, aux normes de référence d’impuretés, ainsi qu’à la montée en échelle GMP et à la fabrication sous contrat CMO/CDMO

Avis de sécurité : Ce produit est un principe actif pharmaceutique (API) destiné exclusivement à un usage industriel, de recherche et de fabrication pharmaceutique conforme ; il n’est pas destiné à un usage clinique final ni à servir de guide d’automédication. Le produit fini est un médicament sur ordonnance et doit être prescrit par des médecins expérimentés en thérapie antinéoplasique, avec une surveillance régulière. Avertissements clés : ① Myélosuppression — la thrombocytopénie, l’anémie et la neutropénie sont fréquentes et peuvent entraîner des événements graves voire fatals ; la numération formule sanguine complète doit être surveillée chaque semaine pendant le premier mois de traitement puis chaque mois ensuite, avec ajustement posologique ou interruption du traitement selon les effets indésirables ; ② Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM) — des cas ont été rapportés et peuvent être fatals ; évaluer en cas de toxicité hématologique prolongée ; ③ Hypertension et événements cardiovasculaires — une crise hypertensive peut survenir ; surveiller la pression artérielle et la fréquence cardiaque chaque mois pendant la première année de traitement puis périodiquement ensuite ; ④ Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) — rare mais potentiellement fatal ; évaluer immédiatement et interrompre en cas de convulsions, céphalées, troubles visuels ou altération de la conscience ; ⑤ Toxicité embryo-fœtale — peut nuire au fœtus ; les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant une période après la dernière dose ; ⑥ Réactions gastro-intestinales (nausées, vomissements, constipation, perte d’appétit), fatigue et élévation des enzymes hépatiques sont également fréquentes. L’API est classé GHS Toxicité aiguë orale Catégorie 4, Irritation cutanée Catégorie 2, Irritation oculaire grave Catégorie 2, Toxicité aiguë par inhalation Catégorie 4, et Toxicité spécifique pour certains organes cibles (exposition unique, irritation respiratoire) Catégorie 3 (H302/H315/H319/H332/H335) ; porter des gants de protection, des vêtements de protection et une protection respiratoire et oculaire/faciale lors de la manipulation, et éviter l’inhalation de poussières.

Informations produit : veuillez nous contacter. Ces informations sont fournies à titre indicatif uniquement.