Nicardipina Cloridrato

Visão Geral do Produto

A nicardipina cloridrato (código de desenvolvimento YC-93) é um bloqueador de canais de cálcio 1,4-diidropiridínico (DHP) cuja estrutura química é um diéster assimétrico do ácido 2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-1,4-diidropiridina-3,5-dicarboxílico: a posição 3 é o éster β-(N-benzil-N-metil)aminoetila e a posição 5 é o éster metila, como o mono-hidrocloreto. A molécula contém um centro quiral (posição 4); o produto comercializado é o racemato (±).

Mecanismo de ação: Inibe o influxo transmembrana de íons cálcio através de canais iônicos específicos para miócitos cardíacos e células do músculo liso vascular — a contração de ambos os tipos celulares depende do influxo de cálcio extracelular — sem alterar a concentração sérica de cálcio. Sua seletividade para o músculo liso vascular é maior do que para o músculo cardíaco: em modelos animais, a nicardipina relaxa o músculo liso vascular coronário em concentrações plasmáticas que produzem quase nenhum efeito inotrópico negativo.

Perfil farmacocinético (intravenoso): Após infusão, a concentração plasmática declina de forma triexponencial — fase de distribuição rápida α com meia-vida de cerca de 2,7 minutos, fase intermediária β com meia-vida de cerca de 44,8 minutos e fase terminal lenta γ com meia-vida de cerca de 14,4 horas (detectável apenas após infusão de longo prazo); depuração plasmática total 0,4 L/h·kg; volume de distribuição aparente não compartimental 8,3 L/kg. A cinética é linear na faixa de dose de 0,5–40 mg/h. A ligação às proteínas plasmáticas humanas é >95%, e o fármaco é extensivamente metabolizado pelo fígado. Cerca de 50% do efeito se dissipa aproximadamente 30 minutos após a descontinuação (outras fontes registram que a concentração plasmática cai pelo menos 50% nas primeiras 2 horas após a descontinuação).

Por que a formulação intravenosa é adequada para emergências: Com infusão de taxa constante, a pressão arterial começa a cair em minutos, atingindo cerca de 50% da redução final em aproximadamente 45 minutos; a taxa de infusão pode ser ajustada para titulação precisa, facilitando o controle da pressão arterial dentro da faixa-alvo na UTI/sala de operações.

Especificações Técnicas

• Padrões: CHP/USP/EP
• Especificação: 0,99 (pureza ≥99,0%, HPLC); a ChP exige não menos que 98,5% de C₂₆H₂₉N₃O₆·HCl calculado na base seca; a USP especifica 98,0%–102,0% na base seca (algumas versões de monografia registram 98,5%–101,0%)
• Número CAS: 54527-84-3 (EINECS 259-198-4; UNII K5BC5011K3; base livre 55985-32-5)
• Fórmula Molecular: C₂₆H₂₉N₃O₆·HCl (alguns bancos de dados escrevem a forma aduto C₂₆H₃₀ClN₃O₆)
• Peso Molecular: 515,99 (consistente nos padrões de referência da ChP, USP e EP; a base livre C₂₆H₂₉N₃O₆ é 479,52); massa exata 515,1823
• Aparência: Pó amarelo pálido ou pó cristalino amarelo; inodoro, quase insípido (ChP). A USP e vários rótulos nacionais adicionalmente o descrevem como um pó cristalino amarelo a amarelo pálido, ou amarelo-esverdeado/pálido amarelo-esverdeado, inodoro
• Pureza (HPLC): ≥ 99,0%
• Ponto de Fusão:
  • Valor registrado na ChP: 179–185 ℃, fundindo com decomposição (recomendado)
  • Rótulos FDA (injeção/cápsula): cerca de 165–170 ℃, ou cerca de 167–171 ℃, cerca de 169 ℃
  • Alguns bancos de dados químicos: 176–178 ℃
  • Diferenças entre fontes surgem de métodos de medição e formas cristalinas; indique a fonte ao comparar
• Rotação Específica: Não aplicável — o produto comercializado é o racemato (±); a posição 4 da molécula é um centro quiral, mas o fármaco é administrado em forma racêmica
• Nome Químico: Cloridrato de éster 3-[β-(N-benzil-N-metil)amino]etila 5-metila do ácido 2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-1,4-diidropiridina-3,5-dicarboxílico; IUPAC: monohidrocloreto de (±)-2-(benzilmetilamino)etil 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-3,5-piridindicarboxilato
• Solubilidade (ChP): Solúvel em metanol, ligeiramente solúvel em etanol e clorofórmio, praticamente insoluvel em água ou éter dietílico, solúvel em ácido acético glacial
• Solubilidade (USP/rótulos, graduação mais fina): Livremente solúvel em metanol e ácido acético glacial (algumas fontes incluem clorofórmio); pouco solúvel em etanol anidro; ligeiramente solúvel em n-butanol, água, fosfato de potássio diidrogênio 0,01 M, acetona, dioxano e clorofórmio; muito ligeiramente solúvel em acetato de etila; praticamente insoluvel em benzeno, éter dietílico e hexano. Solubilidade em grau de reagente em DMSO cerca de 1 mg/mL
• Parâmetros Físico-Químicos Calculados: Ponto de ebulição cerca de 603,4 ℃ (760 mmHg); ponto de fulgor cerca de 318,7 ℃; doadores de ligação de hidrogênio 2 / aceitadores 8; ligações rotáveis 10; área de superfície polar topológica cerca de 114 Ų; contagem de átomos pesados 36
• Notas de Estabilidade e Compatibilidade: As diidropiridinas são sensíveis à luz; a API é praticamente insoluvel em água ou éter dietílico, e a injeção pode precipitar em soluções de mistura de pH mais alto, portanto o pH da solução de mistura deve ser considerado ao diluir. Fármacos relatados como incompatíveis incluem furosemida, aminofilina, heparina sódica, bicarbonato de sódio, lidocaína e várias outras injeções
• Armazenamento: Proteger da luz, selar bem, armazenar em local fresco e escuro (protegido da luz e não excedendo 20 ℃); padrões de referência e reagentes são recomendados para refrigeração a 2–8 ℃

Aplicações

• Emergências hipertensivas (intravenoso): As indicações do rótulo chinês são “manejo de emergência de hipertensão anormal durante a cirurgia” e “emergências hipertensivas”. Diluir com solução salina normal ou injeção de dextrose a 5% a 0,01%–0,02% (1 mL contendo 0,1–0,2 mg) e administrar por gotejamento intravenoso: para hipertensão anormal durante a cirurgia, iniciar em 2–10 μg/(kg·min), com bólus intravenoso de 10–30 μg/kg se necessário; para emergências hipertensivas, iniciar em 0,5–6 μg/(kg·min) (começando em 0,5 μg/(kg·min)), ajustando a taxa de gotejamento enquanto monitora a pressão arterial
• Indicações e uso nos EUA FDA: Cardene IV é um bloqueador de canais de cálcio indicado para o tratamento de curto prazo da hipertensão quando a terapia oral não é viável. Para pacientes que não recebem nicardipina oral, iniciar em 5 mg/h, aumentando em 2,5 mg/h a cada 5 minutos (titulação rápida) a cada 15 minutos (titulação lenta), até um máximo de 15 mg/h, até que a redução-alvo da pressão arterial seja alcançada; descontinuar se ocorrer hipotensão ou taquicardia inaceitável, e reiniciar em 3–5 mg/h uma vez que a pressão arterial e a frequência cardíaca se estabilizem. Conversão de nicardipina oral: 20 mg q8h → 0,5 mg/h, 30 mg q8h → 1,2 mg/h, 40 mg q8h → 2,2 mg/h
• Indicações no SmPC da UE focam mais em cuidados intensivos: A nicardipina intravenosa é usada para hipertensão aguda com risco de vida, particularmente hipertensão maligna/encefalopatia hipertensiva, dissecção aórtica (quando betabloqueadores de curta duração são inadequados, ou em combinação quando o betabloqueio isolado é ineficaz) e pré-eclâmpsia grave (quando outros anti-hipertensivos intravenosos não são recomendados ou contraindicados); também é usada para hipertensão pós-operatória. Em adultos, iniciar com uma infusão contínua de 3–5 mg/h por 15 minutos, aumentando em 0,5 ou 1 mg a cada 15 minutos, com a taxa de infusão não excedendo 15 mg/h; uma vez atingida a pressão arterial-alvo, reduzir gradualmente a uma taxa de manutenção de 2–4 mg/h
• Formulações orais (a outra principal saída para a API): Cápsulas de 20 mg e 30 mg, para monoterapia ou tratamento combinado da hipertensão; também disponíveis formulações de liberação prolongada (ex., comprimidos de liberação prolongada de 50 mg, 100 mg/dia em 2 doses divididas). Ao transicionar da terapia intravenosa para oral, a primeira dose oral de nicardipina pode ser administrada 1 hora antes de descontinuar a formulação intravenosa
• Pesquisa em farmacologia e mecanismo: Usado para experimentos in vitro e em animais sobre bloqueio de canais de cálcio, seletividade do músculo liso vascular e vasodilatação coronária, bem como pesquisa em farmacologia cardiovascular relacionada aos canais de cálcio do tipo L
• Formulação e fabricação: Usado para o desenvolvimento de formulações de injeções (2 mL:2 mg, 10 mL:10 mg, 25 mg/10 mL i.e. 2,5 mg/mL), infusões prontas para uso pré-misturadas (0,1 mg/mL e 0,2 mg/mL em recipientes de 200 mL), cápsulas orais e comprimidos de liberação prolongada; pontos-chave de controle incluem pH (3,2–4,2 ou 3,5), substâncias relacionadas, fotoestabilidade e compatibilidade; adequado para desenvolvimento e validação de métodos analíticos, estudos de estabilidade, padrões de referência de impurezas, e escala GMP e fabricação por contrato CMO/CDMO

Aviso de Segurança: Este produto é um ingrediente farmacêutico ativo (API) destinado exclusivamente para uso industrial, de pesquisa e de fabricação farmacêutica em conformidade; não se destina para uso clínico final ou orientação de automedicação. O produto acabado é um medicamento de prescrição; a administração intravenosa deve ser realizada por médicos especialistas em instituições médicas equipadas para monitoramento contínuo da pressão arterial e frequência cardíaca. Contraindicações: estenose aórtica grave (FDA); hemorragia intracraniana com hemostasia incompleta; aumento da pressão intracraniana na fase aguda do AVC; hipersensibilidade a este produto (rótulo chinês); contraindicado em mulheres lactantes ou a lactação deve ser descontinuada durante o tratamento. As reações adversas mais comuns são dor de cabeça, hipotensão, taquicardia e náusea/vômito. Este produto é classificado GHS como Toxicidade Aguda (oral/dermal/inalação) Categoria 3 (H301+H311+H331); usar luvas de proteção, roupas de proteção e proteção respiratória durante o manuseio. O uso concomitante com cimetidina pode aumentar as concentrações plasmáticas; pode aumentar as concentrações sanguíneas de ciclosporina e tacrolimus — é recomendado o monitoramento de níveis mínhos durante a coadministração; é necessário ajuste de dose quando usado com inibidores do CYP3A4 (ex., itraconazol, inibidores de protease do HIV) ou indutores (ex., rifampicina, fenitoína). Este produto não é um betabloqueador e não oferece proteção contra os perigos da retirada abrupta de betabloqueadores; os betabloqueadores devem ser reduzidos gradualmente.

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