Clorhidrato de Nicardipine

Descripción General del Producto

El clorhidrato de nicardipine (código de desarrollo YC-93) es un bloqueante de los canales de calcio de 1,4-dihidropiridina (DHP) cuya estructura química es un diéster asimétrico del ácido 2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico: la posición 3 es el éster β-(N-bencil-N-metil)aminoetílico y la posición 5 es el éster metílico, como monohidrocloruro. La molécula contiene un centro quiral (posición 4); el producto comercializado es el racemato (±).

Mecanismo de acción: Inhibe la entrada transmembrana de iones calcio a través de canales iónicos específicos hacia los miocitos cardíacos y las células del músculo liso vascular —la contracción de ambos tipos celulares depende de la entrada de calcio extracelular— sin modificar la concentración sérica de calcio. Su selectividad por el músculo liso vascular es mayor que por el músculo cardíaco: en modelos animales, la nicardipine relaja el músculo liso vascular coronario a concentraciones plasmáticas que prácticamente no producen efecto inotrópico negativo.

Perfil farmacocinético (intravenoso): Tras la perfusión, la concentración plasmática disminuye de forma triexponencial —fase rápida de distribución α con semivida de unos 2.7 minutos, fase intermedia β con semivida de unos 44.8 minutos y fase terminal lenta γ con semivida de unas 14.4 horas (detectable solo tras perfusión prolongada); aclaramiento plasmático total 0.4 L/h·kg; volumen aparente de distribución no compartimental 8.3 L/kg. La cinética es lineal en el rango de dosis de 0.5–40 mg/h. La unión a proteínas plasmáticas humanas es >95%, y el fármaco se metaboliza extensamente en el hígado. Aproximadamente el 50% del efecto se disipa unos 30 minutos después de la interrupción (otras fuentes registran que la concentración plasmática cae al menos un 50% dentro de las primeras 2 horas tras la interrupción).

Por qué la formulación intravenosa es adecuada para urgencias: Con perfusión a velocidad constante, la presión arterial comienza a descender en minutos, alcanzando aproximadamente el 50% de la reducción final a los 45 minutos; la velocidad de perfusión puede ajustarse para una titulación precisa, facilitando el control de la presión arterial dentro del rango objetivo en la UCI/quirófano.

Especificaciones Técnicas

• Estándares: CHP/USP/EP
• Especificación: 0.99 (pureza ≥99.0%, HPLC); la ChP exige no menos del 98.5% de C₂₆H₂₉N₃O₆·HCl calculado sobre la base seca; la USP especifica 98.0%–102.0% sobre la base seca (algunas versiones de la monografía registran 98.5%–101.0%)
• Número CAS: 54527-84-3 (EINECS 259-198-4; UNII K5BC5011K3; base libre 55985-32-5)
• Fórmula Molecular: C₂₆H₂₉N₃O₆·HCl (algunas bases de datos escriben la forma de aducto C₂₆H₃₀ClN₃O₆)
• Peso Molecular: 515.99 (consistente en los estándares de referencia de ChP, USP y EP; la base libre C₂₆H₂₉N₃O₆ es 479.52); masa exacta 515.1823
• Apariencia: Polvo amarillo pálido o polvo cristalino amarillo; inodoro, casi insípido (ChP). La USP y varios prospectos nacionales lo describen adicionalmente como un polvo cristalino inodoro de amarillo a amarillo pálido, o amarillo verdoso/amarillo verdoso pálido
• Pureza (HPLC): ≥ 99.0%
• Punto de Fusión:
  • Valor registrado en la ChP: 179–185 ℃, con fusión y descomposición (recomendado)
  • Prospectos de la FDA (inyección/cápsula): aprox. 165–170 ℃, o aprox. 167–171 ℃, aprox. 169 ℃
  • Algunas bases de datos químicas: 176–178 ℃
  • Las diferencias entre fuentes se deben a los métodos de medición y las formas cristalinas; indique la fuente al comparar
• Rotación Específica: No aplicable — el producto comercializado es el racemato (±); la posición 4 de la molécula es un centro quiral, pero el fármaco se administra en forma racémica
• Nombre Químico: Ácido 2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxílico 3-[β-(N-bencil-N-metil)amino]etil 5-metil éster hidrocloruro; IUPAC: (±)-2-(bencil-metilamino)etil metil 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxilato monohidrocloruro
• Solubilidad (ChP): Soluble en metanol, ligeramente soluble en etanol y cloroformo, prácticamente insoluble en agua o éter dietílico, soluble en ácido acético glacial
• Solubilidad (USP/prospectos, gradación más fina): Fácilmente soluble en metanol y ácido acético glacial (algunas fuentes incluyen cloroformo); moderadamente soluble en etanol anhidro; ligeramente soluble en n-butanol, agua, fosfato dihidrógeno de potasio 0.01 M, acetona, dioxano y cloroformo; muy ligeramente soluble en acetato de etilo; prácticamente insoluble en benceno, éter dietílico y hexano. Solubilidad de grado reactivo en DMSO aprox. 1 mg/mL
• Parámetros Fisicoquímicos Calculados: Punto de ebullición aprox. 603.4 ℃ (760 mmHg); punto de inflamación aprox. 318.7 ℃; donores de enlaces de hidrógeno 2 / aceptores 8; enlaces rotacionales 10; superficie polar topológica aprox. 114 Ų; número de átomos pesados 36
• Notas de Estabilidad y Compatibilidad: Las dihidropiridinas son fotosensibles; el API es prácticamente insoluble en agua o éter dietílico, y la inyección puede precipitar en soluciones de mezcla de pH más alto, por lo que debe considerarse el pH de la solución de mezcla al diluir. Los fármacos reportados como incompatibles incluyen furosemida, aminofilina, heparina sódica, bicarbonato sódico, lidocaína y varias otras inyecciones
• Almacenamiento: Proteger de la luz, cerrar herméticamente, conservar en un lugar fresco y oscuro (protegido de la luz y a no más de 20 ℃); se recomienda refrigerar los estándares de referencia y reactivos a 2–8 ℃

Aplicaciones

• Urgencias hipertensivas (intravenoso): Las indicaciones del prospecto chino son “manejo de urgencia de la hipertensión anormal durante la cirugía” y “urgencias hipertensivas”. Diluir con solución salina normal o inyección de dextrosa al 5% hasta 0.01%–0.02% (1 mL que contiene 0.1–0.2 mg) y administrar por goteo intravenoso: para hipertensión anormal durante la cirugía, iniciar a 2–10 μg/(kg·min), con bolo intravenoso de 10–30 μg/kg si es necesario; para urgencias hipertensivas, iniciar a 0.5–6 μg/(kg·min) (comenzando a 0.5 μg/(kg·min)), ajustando la velocidad de goteo mientras se monitoriza la presión arterial
• Indicaciones y uso según la FDA de EE. UU.: Cardene IV es un bloqueante de los canales de calcio indicado para el tratamiento a corto plazo de la hipertensión cuando el tratamiento oral no es factible. Para pacientes que no reciben nicardipine oral, iniciar a 5 mg/h, aumentando 2.5 mg/h cada 5 minutos (titulación rápida) a 15 minutos (titulación lenta), hasta un máximo de 15 mg/h, hasta lograr la reducción objetivo de la presión arterial; interrumpir si se produce hipotensión o taquicardia inaceptable, y reiniciar a 3–5 mg/h una vez que la presión arterial y la frecuencia cardíaca se estabilicen. Conversión desde nicardipine oral: 20 mg q8h → 0.5 mg/h, 30 mg q8h → 1.2 mg/h, 40 mg q8h → 2.2 mg/h
• Las indicaciones de la Ficha Técnica de la UE se centran más en los cuidados críticos: La nicardipine intravenosa se utiliza para la hipertensión aguda potencialmente mortal, en particular la hipertensión maligna/encefalopatía hipertensiva, la disección aórtica (cuando los betabloqueantes de acción corta no son adecuados, o en combinación cuando el betabloqueo solo es ineficaz) y la preeclampsia grave (cuando otros antihipertensivos intravenosos no están recomendados o están contraindicados); también se utiliza para la hipertensión posoperatoria. En adultos, iniciar con una perfusión continua de 3–5 mg/h durante 15 minutos, aumentando 0.5 o 1 mg cada 15 minutos, con una velocidad de perfusión que no supere los 15 mg/h; una vez alcanzada la presión arterial objetivo, reducir gradualmente a una velocidad de mantenimiento de 2–4 mg/h
• Formulaciones orales (la otra salida principal del API): Cápsulas de 20 mg y 30 mg, para monoterapia o tratamiento combinado de la hipertensión; también existen formulaciones de liberación sostenida (p. ej., comprimidos de liberación sostenida de 50 mg, 100 mg/día en 2 dosis divididas). Al pasar del tratamiento intravenoso al oral, la primera dosis oral de nicardipine puede administrarse 1 hora antes de interrumpir la formulación intravenosa
• Investigación farmacológica y de mecanismo: Se utiliza para experimentos in vitro y en animales sobre bloqueo de canales de calcio, selectividad del músculo liso vascular y vasodilatación coronaria, así como investigación de farmacología cardiovascular relacionada con los canales de calcio tipo L
• Formulación y fabricación: Se utiliza para el desarrollo de formulaciones de inyectables intravenosos (2 mL:2 mg, 10 mL:10 mg, 25 mg/10 mL es decir 2.5 mg/mL), perfusiones premezcladas listas para usar (0.1 mg/mL y 0.2 mg/mL en envases de 200 mL), cápsulas orales y comprimidos de liberación sostenida; los puntos clave de control incluyen pH (3.2–4.2 o 3.5), sustancias relacionadas, fotoestabilidad y compatibilidad; adecuado para el desarrollo y validación de métodos analíticos, estudios de estabilidad, estándares de referencia de impurezas y ampliación GMP y fabricación por contrato CMO/CDMO

Aviso de Seguridad: Este producto es un ingrediente farmacéutico activo (API) destinado únicamente al uso industrial, de investigación y de fabricación farmacéutica conforme a la normativa; no está destinado al uso clínico final ni a la orientación de automedicación. El producto terminado es un medicamento con receta; la administración intravenosa debe ser realizada por médicos especialistas en instituciones médicas equipadas para la monitorización continua de la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Contraindicaciones: estenosis aórtica grave (FDA); hemorragia intracraneal con hemostasia incompleta; aumento de la presión intracraneal en la fase aguda del accidente cerebrovascular; hipersensibilidad a este producto (prospecto chino); contraindicado en mujeres lactantes o debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento. Las reacciones adversas más comunes son cefalea, hipotensión, taquicardia y náuseas/vómitos. Este producto está clasificado según el GHS como Toxicidad Aguda (oral/dérmica/inhalación) Categoría 3 (H301+H311+H331); use guantes de protección, ropa de protección y protección respiratoria durante la manipulación. El uso concomitante con cimetidina puede aumentar las concentraciones plasmáticas; puede aumentar las concentraciones sanguíneas de ciclosporina y tacrolimus — se recomienda monitorizar los niveles valle durante la coadministración; se requiere ajuste de dosis cuando se usa con inhibidores del CYP3A4 (p. ej., itraconazol, inhibidores de la proteasa del VIH) o inductores (p. ej., rifampicina, fenitoína). Este producto no es un betabloqueante y no ofrece protección contra los peligros de la interrupción brusca de los betabloqueantes; los betabloqueantes deben reducirse gradualmente.

Información del producto: contáctenos. Esta información es solo de referencia.