Nicardipine Hydrochloride

Présentation du produit

Le chlorhydrate de nicardipine (code de développement YC-93) est un inhibiteur calcique de la famille des 1,4-dihydropyridines (DHP), dont la structure chimique est un diester asymétrique de l’acide 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique : la position 3 porte l’ester β-(N-benzyl-N-méthyl)aminoéthylique et la position 5 l’ester méthylique, sous forme de monochlorhydrate. La molécule contient un centre chiral (position 4) ; le produit commercialisé est le racémate (±).

Mécanisme d’action : Il inhibe l’influx transmembranaire des ions calcium à travers des canaux ioniques spécifiques dans les myocytes cardiaques et les cellules du muscle lisse vasculaire — la contraction des deux types cellulaires dépend de l’influx calcique extracellulaire — sans modifier la calcémie. Sa sélectivité pour le muscle lisse vasculaire est supérieure à celle pour le muscle cardiaque : dans les modèles animaux, la nicardipine relâche le muscle lisse vasculaire coronaire à des concentrations plasmatiques qui ne produisent pratiquement aucun effet inotrope négatif.

Profil pharmacocinétique (intraveineux) : Après perfusion, la concentration plasmatique décroît de manière triexponentielle — demi-vie de la phase rapide de distribution α d’environ 2,7 minutes, demi-vie de la phase intermédiaire β d’environ 44,8 minutes, et demi-vie de la phase terminale lente γ d’environ 14,4 heures (détectable uniquement après perfusion prolongée) ; clairance plasmatique totale 0,4 L/h·kg ; volume apparent de distribution non compartimental 8,3 L/kg. La cinétique est linéaire sur la plage de doses de 0,5 à 40 mg/h. La liaison aux protéines plasmatiques humaines est >95 %, et le médicament est largement métabolisé par le foie. Environ 50 % de l’effet se dissipe environ 30 minutes après l’arrêt (d’autres sources indiquent que la concentration plasmatique chute d’au moins 50 % dans les 2 premières heures suivant l’arrêt).

Pourquoi la formulation intraveineuse convient aux urgences : En perfusion à débit constant, la pression artérielle commence à baisser en quelques minutes, atteignant environ 50 % de la réduction finale au bout d’environ 45 minutes ; le débit de perfusion peut être ajusté pour une titration précise, facilitant le contrôle de la pression artérielle dans la fourchette cible en USI/salle d’opération.

Spécifications techniques

• Normes : CHP/USP/EP
• Spécification : 0,99 (pureté ≥99,0 %, HPLC) ; la ChP exige au moins 98,5 % de C₂₆H₂₉N₃O₆·HCl calculé sur le produit séché ; l’USP spécifie 98,0 %–102,0 % sur le produit séché (certaines versions de la monographie indiquent 98,5 %–101,0 %)
• Numéro CAS : 54527-84-3 (EINECS 259-198-4 ; UNII K5BC5011K3 ; base libre 55985-32-5)
• Formule moléculaire : C₂₆H₂₉N₃O₆·HCl (certaines bases de données écrivent la forme adduit C₂₆H₃₀ClN₃O₆)
• Poids moléculaire : 515,99 (concordant entre les normes de référence ChP, USP et EP ; la base libre C₂₆H₂₉N₃O₆ fait 479,52) ; masse exacte 515,1823
• Aspect : Poudre jaune pâle ou poudre cristalline jaune ; inodore, presque insipide (ChP). L’USP et diverses étiquettes nationales le décrivent en outre comme une poudre cristalline jaune à jaune pâle, ou jaune verdâtre/jaune verdâtre pâle, inodore
• Pureté (HPLC) : ≥ 99,0 %
• Point de fusion :
  • Valeur ChP : 179–185 ℃, fusion avec décomposition (recommandé)
  • Étiquettes FDA (injection/gélule) : environ 165–170 ℃, ou environ 167–171 ℃, environ 169 ℃
  • Certaines bases de données chimiques : 176–178 ℃
  • Les différences entre sources proviennent des méthodes de mesure et des formes cristallines ; indiquer la source lors de la comparaison
• Pouvoir rotatoire spécifique : Sans objet — le produit commercialisé est le racémate (±) ; la position 4 de la molécule est un centre chiral mais le médicament est administré sous forme racémique
• Nom chimique : Chlorhydrate d’acide 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique 3-[β-(N-benzyl-N-méthyl)amino]éthyl 5-méthyl ester ; IUPAC : monochlorhydrate de (±)-2-(benzyl-méthylamino)éthyl méthyl 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(m-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate
• Solubilité (ChP) : Soluble dans le méthanol, légèrement soluble dans l’éthanol et le chloroforme, pratiquement insoluble dans l’eau ou l’éther diéthylique, soluble dans l’acide acétique glacial
• Solubilité (USP/étiquettes, gradation plus fine) : Très soluble dans le méthanol et l’acide acétique glacial (certaines sources incluent le chloroforme) ; modérément soluble dans l’éthanol anhydre ; légèrement soluble dans le n-butanol, l’eau, le dihydrogénophosphate de potassium 0,01 M, l’acétone, le dioxane et le chloroforme ; très légèrement soluble dans l’acétate d’éthyle ; pratiquement insoluble dans le benzène, l’éther diéthylique et l’hexane. Solubilité qualité réactif dans le DMSO environ 1 mg/mL
• Paramètres physicochimiques calculés : Point d’ébullition environ 603,4 ℃ (760 mmHg) ; point éclair environ 318,7 ℃ ; donneurs de liaisons H 2 / accepteurs 8 ; liaisons rotatives 10 ; surface polaire topologique environ 114 Ų ; nombre d’atomes lourds 36
• Remarques sur la stabilité et la compatibilité : Les dihydropyridines sont photosensibles ; l’API est pratiquement insoluble dans l’eau ou l’éther diéthylique, et l’injection peut précipiter dans des solutions de mélange à pH plus élevé ; le pH de la solution de mélange doit donc être pris en compte lors de la dilution. Les médicaments rapportés comme incompatibles comprennent le furosémide, l’aminophylline, l’héparine sodique, le bicarbonate de sodium, la lidocaïne et diverses autres injections
• Conservation : Protéger de la lumière, fermer hermétiquement, conserver dans un endroit frais et sombre (à l’abri de la lumière et ne dépassant pas 20 ℃) ; les normes de référence et les réactifs sont recommandés d’être réfrigérés à 2–8 ℃

Applications

• Urgences hypertensives (intraveineux) : Les indications de l’étiquette chinoise sont « la prise en charge d’urgence de l’hypertension anormale pendant la chirurgie » et « les urgences hypertensives ». Diluer avec du sérum physiologique ou de l’injection de glucose à 5 % à 0,01 %–0,02 % (1 mL contenant 0,1–0,2 mg) et administrer en perfusion intraveineuse : pour l’hypertension anormale pendant la chirurgie, commencer à 2–10 μg/(kg·min), avec si nécessaire un bolus intraveineux de 10–30 μg/kg ; pour les urgences hypertensives, commencer à 0,5–6 μg/(kg·min) (en débutant à 0,5 μg/(kg·min)), en ajustant le débit de perfusion tout en surveillant la pression artérielle
• Indications et usage FDA (États-Unis) : Cardene IV est un inhibiteur calcique indiqué pour le traitement à court terme de l’hypertension lorsque le traitement oral n’est pas possible. Pour les patients ne recevant pas de nicardipine orale, commencer à 5 mg/h, en augmentant de 2,5 mg/h toutes les 5 minutes (titration rapide) à 15 minutes (titration lente), jusqu’à un maximum de 15 mg/h, jusqu’à l’obtention de la réduction cible de la pression artérielle ; arrêter en cas d’hypotension ou de tachycardie inacceptable, et reprendre à 3–5 mg/h une fois la pression artérielle et la fréquence cardiaque stabilisées. Conversion depuis la nicardipine orale : 20 mg toutes les 8 h → 0,5 mg/h, 30 mg toutes les 8 h → 1,2 mg/h, 40 mg toutes les 8 h → 2,2 mg/h
• Les indications du RCP européen se concentrent davantage sur les soins critiques : La nicardipine intraveineuse est utilisée pour l’hypertension aiguë engageant le pronostic vital, en particulier l’hypertension maligne/l’encéphalopathie hypertensive, la dissection aortique (lorsque les bêta-bloquants à action brève ne conviennent pas, ou en association lorsque le bêta-blocage seul est inefficace), et la pré-éclampsie sévère (lorsque d’autres antihypertenseurs intraveineux ne sont pas recommandés ou sont contre-indiqués) ; elle est également utilisée pour l’hypertension postopératoire. Chez l’adulte, commencer par une perfusion continue de 3–5 mg/h pendant 15 minutes, en augmentant de 0,5 ou 1 mg toutes les 15 minutes, sans dépasser un débit de perfusion de 15 mg/h ; une fois la pression artérielle cible atteinte, réduire progressivement à un débit d’entretien de 2–4 mg/h
• Formulations orales (l’autre débouché principal de l’API) : Gélules de 20 mg et 30 mg, en monothérapie ou en association pour le traitement de l’hypertension ; des formulations à libération prolongée sont également disponibles (par ex. comprimés à libération prolongée de 50 mg, 100 mg/jour en 2 prises). Lors du passage de la voie intraveineuse à la voie orale, la première dose orale de nicardipine peut être administrée 1 heure avant l’arrêt de la formulation intraveineuse
• Recherche pharmacologique et mécanistique : Utilisé pour les expériences in vitro et animales sur le blocage des canaux calciques, la sélectivité pour le muscle lisse vasculaire et la vasodilatation coronaire, ainsi que pour la recherche en pharmacologie cardiovasculaire liée aux canaux calciques de type L
• Formulation et fabrication : Utilisé pour le développement de formulations d’injections intraveineuses (2 mL:2 mg, 10 mL:10 mg, 25 mg/10 mL soit 2,5 mg/mL), de perfusions prêtes à l’emploi prémélangées (0,1 mg/mL et 0,2 mg/mL en contenants de 200 mL), de gélules orales et de comprimés à libération prolongée ; les points de contrôle clés comprennent le pH (3,2–4,2 ou 3,5), les substances apparentées, la photostabilité et la compatibilité ; adapté au développement et à la validation de méthodes analytiques, aux études de stabilité, aux normes de référence d’impuretés, ainsi qu’à la montée en échelle GMP et à la fabrication sous contrat CMO/CDMO

Avis de sécurité : Ce produit est un principe actif pharmaceutique (API) destiné exclusivement à un usage industriel, de recherche et de fabrication pharmaceutique conforme ; il n’est pas destiné à un usage clinique final ni à servir de guide d’automédication. Le produit fini est un médicament sur ordonnance ; l’administration intraveineuse doit être effectuée par des médecins spécialistes dans des établissements médicaux équipés pour la surveillance continue de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Contre-indications : sténose aortique sévère (FDA) ; hémorragie intracrânienne avec hémostase incomplète ; augmentation de la pression intracrânienne en phase aiguë d’AVC ; hypersensibilité à ce produit (étiquette chinoise) ; contre-indiqué chez les femmes allaitantes ou l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement. Les effets indésirables les plus fréquents sont les céphalées, l’hypotension, la tachycardie et les nausées/vomissements. Ce produit est classé GHS Toxicité aiguë (orale/cutanée/inhalation) Catégorie 3 (H301+H311+H331) ; porter des gants de protection, des vêtements de protection et une protection respiratoire lors de la manipulation. L’utilisation concomitante de cimétidine peut augmenter les concentrations plasmatiques ; il peut augmenter les concentrations sanguines de ciclosporine et de tacrolimus — une surveillance des concentrations résiduelles est recommandée pendant la co-administration ; un ajustement posologique est nécessaire en cas d’utilisation avec des inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. itraconazole, inhibiteurs de protéase du VIH) ou des inducteurs (par ex. rifampicine, phénytoïne). Ce produit n’est pas un bêta-bloquant et n’offre aucune protection contre les dangers du sevrage brutal des bêta-bloquants ; les bêta-bloquants doivent être diminués progressivement.

Informations produit : veuillez nous contacter. Ces informations sont fournies à titre indicatif uniquement.