Levosimendan

Visão Geral do Produto

O Levosimendan é o representante da classe de inotrópicos sensibilizadores do cálcio — o enantiómero (R)-(−) biologicamente ativo do simendan racémico — desenvolvido pela Orion Pharma da Finlândia sob o nome comercial Simdax.

Triplo mecanismo de ação (razão pela qual é chamado “inodilatador”):

1. Inotropia positiva (sensibilização ao cálcio): liga-se seletivamente ao domínio N-terminal da troponina C cardíaca (cTnC), estabilizando a sua conformação ligada ao cálcio e prolongando a ação do cálcio sobre as proteínas contráteis — o ponto-chave é que aumenta a sensibilidade das proteínas contráteis ao cálcio em vez de elevar a concentração intracelular de cálcio. Por isso, aumenta a contratilidade miocárdica sem aumentar o consumo de oxigénio do miocárdio e sem comprometer a função diastólica ventricular — a vantagem central que o distingue dos inotrópicos tradicionais (p. ex., dobutamina, milrinona).
2. Vasodilatação: abre os canais de potássio sensíveis ao ATP (KATP) no músculo liso vascular, dilatando os vasos periféricos e coronários e reduzindo a pré-carga e a pós-carga.
3. Cardioproteção: produz efeitos protetores semelhantes ao pré-condicionamento isquémico ao abrir os canais KATP mitocondriais do miocárdio; tem também atividade inibidora da fosfodiesterase (PDE).

Valor clínico: em doentes com insuficiência cardíaca descompensada, o levosimendan intravenoso aumenta o débito cardíaco em aproximadamente 30% e reduz a pressão capilar pulmonar e a resistência vascular sistémica em aproximadamente 17%–29%. Em grandes ensaios controlados, a sua taxa global de resposta hemodinâmica foi significativamente superior ao placebo ou à dobutamina, com benefícios também observados na mortalidade (vs placebo ou dobutamina) e no risco combinado de agravamento da insuficiência cardíaca ou morte (vs dobutamina). Os efeitos hemodinâmicos persistem durante pelo menos 24 horas após a descontinuação, com alguns efeitos a durar 9–10 dias, e não foi observada tolerância nem rebound após a descontinuação.

Metabolitos ativos: o levosimendan é metabolizado através de vias que incluem a redução pela flora intestinal; os metabolitos principais OR-1855 e OR-1896 têm semividas longas (aproximadamente 70–80 horas), uma das razões para o seu efeito prolongado após a descontinuação.

Especificações Técnicas

• Normas: CHP/USP/EP
• Especificação: 0,99 (pureza ≥99,0%, HPLC); grau reagente comummente 98,0%–99%, impureza única ≤0,2%, impurezas totais ≤0,5% (controlo interno do fornecedor)
• N.º CAS: 141505-33-1 (EINECS 663-528-6; UNII C6T4514L4E; MDL MFCD00867135)
• Fórmula molecular: C₁₄H₁₂N₆O
• Peso molecular: 280,28–280,29 (CAS e FDA GSRS reportam 280,29; Sigma/ChemicalBook reportam 280,28; valor exato calculado 280,2847)
• Aspeto: pó cristalino amarelo; alguns fornecedores descrevem-no como um pó ou cristais amarelo-claro a castanho (amarelo pegajoso/amarelo terroso)
• Pureza (HPLC): ≥ 99,0%
• Ponto de fusão: aproximadamente 205–219 °C (com decomposição). As fontes divergem: 216–219 °C (decompõe-se; ChemicalBook, InvivoChem, etc.); 205 °C (valor de referência TCI); 210–214 °C (base de dados Wujing). Os valores variam consideravelmente entre fontes e todas notam decomposição — consultar o COA real e o método de medição
• Rotação ótica específica: [α]²⁰/D −600° a −650° (C=0,5, THF; especificação TCI); valor de referência [α]D −627° (C=0,5, THF); outros valores sob condições diferentes incluem α²⁵/D −566° (THF/metanol) e controlo interno do fornecedor −548° a −582° — os solventes e as concentrações diferem, pelo que os valores não são diretamente comparáveis
• Nome químico: (R)-2-[[4-(1,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]malononitrilo; IUPAC: 2-[2-[4-[(4R)-1,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil]fenil]hidrazinilideno]malononitrilo
• Estereoquímica: configuração absoluta, enantiómero (R), 1 estereocentro definido
• Solubilidade: livremente solúvel em DMSO (≥20 mg/mL; alguns fornecedores registam ≥50 mg/mL); solúvel em THF; ligeiramente solúvel em metanol e etanol; baixa solubilidade em água (algumas bases de dados registam “solúvel”, outras “hidrossolúvel”; a formulação real é uma injeção contendo um solubilizante)
• Coeficiente de acidez (pKa): 6,3 (25 °C)
• Densidade: aproximadamente 1,33 g/cm³ (calculado)
• Condições de armazenamento: protegido da luz, fechado, refrigerado a 2–8 °C (alguns padrões de referência recomendam congelação a −20 °C; pó estável 3 anos a −20 °C, 2 anos a 4 °C); formulações armazenadas protegidas da luz, bem fechadas, a 2–8 °C

Aplicações

• Tratamento de curto prazo da insuficiência cardíaca aguda descompensada (ADHF) (indicação central): para o tratamento de curto prazo da insuficiência cardíaca aguda descompensada em doentes que respondem de forma inadequada à terapêutica convencional (diuréticos, inibidores da ECA, digitálicos) e que necessitam de aumento da contratilidade miocárdica. Apenas para utilização em doentes hospitalizados, em instalações médicas equipadas com equipamento de monitorização apropriado e com experiência na utilização de agentes inotrópicos
• Posologia e administração (folheto informativo chinês): deve ser diluído antes da administração; apenas para perfusão intravenosa (veia periférica ou central). Dose de ataque inicial de 6–12 μg/kg perfundida durante mais de 10 minutos, seguida de perfusão contínua a 0,1 μg/(kg·min). Para doentes a receber vasodilatadores e/ou agentes inotrópicos concomitantes, a dose de ataque inicial recomendada é de 6 μg/kg. Observar atentamente a resposta durante a administração da dose de ataque e nos primeiros 30–60 minutos de perfusão contínua: se a resposta for excessiva (hipotensão, taquicardia), reduzir a velocidade para 0,05 μg/(kg·min) ou descontinuar; se for bem tolerado e for necessário um efeito hemodinâmico aumentado, a velocidade pode ser aumentada para 0,2 μg/(kg·min). A perfusão contínua em doentes com insuficiência cardíaca crónica grave em fase de descompensação aguda é geralmente de 24 horas
• Preparação: perfusão de 0,025 mg/mL — 5 mL de injeção de levosimendan + 500 mL de injeção de glucose a 5%; perfusão de 0,05 mg/mL — 10 mL de injeção de levosimendan + 500 mL de injeção de glucose a 5%. Perfundir separadamente após diluição; utilizar nas 24 horas seguintes à preparação
• Ajuste prático para doentes hipotensos: as Diretrizes Chinesas para o Diagnóstico e Tratamento de Emergência da Insuficiência Cardíaca Aguda (2026) recomendam um regime padrão de uma dose de ataque de 12 μg/kg por via intravenosa (>10 min) seguida de 0,1–0,2 μg/(kg·min) mantida durante 24 h; para doentes com pressão arterial basal baixa, a dose de manutenção pode ser administrada diretamente por perfusão intravenosa durante 24 h. As revisões internacionais notam igualmente que a prática atual omite frequentemente a dose de ataque para reduzir o risco de hipotensão; aconselha-se precaução e não deve ser administrada dose de ataque em doentes com pressão arterial sistólica basal <100 mmHg ou pressão arterial diastólica <60 mmHg; a hipovolemia deve ser corrigida antes da perfusão
• Nível de recomendação das diretrizes: as Diretrizes Chinesas para o Diagnóstico e Tratamento de Emergência da Insuficiência Cardíaca Aguda (2026) recomendam o levosimendan para doentes com hipoperfusão de tecidos e órgãos causada por disfunção sistólica ventricular esquerda e débito cardíaco reduzido (classe de recomendação Ⅱa, nível de evidência B), e recomendam o início precoce quando está presente débito cardíaco baixo ou hipoperfusão tecidual
• Aplicações experimentais/alargadas: regimes de perfusão repetida intermitente (pulsada) em doentes com insuficiência cardíaca avançada (p. ex., 6,25 mg a cada 2 semanas ou 12,5 mg a cada 4 semanas); utilizações off-label como choque cardiogénico e o período perioperatório da cirurgia cardíaca (marcadas como indicações off-label no folheto informativo chinês)
• Investigação farmacológica e de mecanismo: para estudos in vitro e em animais da sensibilização ao cálcio da troponina C, canais KATP, inibição da PDE e proteção isquémica-reperfusão
• Formulação e fabricação: para o desenvolvimento de formulações da injeção (5 mL:12,5 mg, ou seja, concentrado de 2,5 mg/mL, requerendo diluição antes da perfusão); devido à fraca solubilidade em água do API, a formulação deve resolver os problemas de solubilização e estabilidade (a formulação comercializada contém um solubilizante); adequado para desenvolvimento e validação de métodos analíticos, controlo de substâncias relacionadas e pureza enantiomérica, estudos de estabilidade, e ampliação de escala GMP e fabricação por contrato CMO/CDMO

Aviso de segurança: Este produto é um ingrediente farmacêutico ativo (API) destinado exclusivamente a utilizações industriais, de investigação e de fabricação farmacêutica legítimas, e não constitui orientação clínica para o utilizador final nem de autoadministração. O produto acabado é um medicamento sujeito a receita médica, restrito a doentes hospitalizados sob condições monitorizadas. Contraindicações: hipersensibilidade ao levosimendan ou a qualquer excipiente; doenças obstrutivas mecânicas que afetam significativamente o enchimento e/ou a ejeção ventricular; compromisso hepático grave; compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 mL/min); hipotensão grave e taquicardia; história de taquicardia ventricular torsades de pointes (TdP). As reações adversas mais comuns são cefaleia, hipotensão e taquicardia ventricular; as reações comuns incluem hipocaliemia, insónia, tontura, taquicardia, batimentos ventriculares prematuros, isquemia miocárdica, náusea, obstipação, diarreia, vómito e diminuição da hemoglobina. A sobredosagem pode causar hipotensão e taquicardia; doses elevadas (≥0,4 μg/(kg·min)) ou perfusão superior a 24 horas podem aumentar a frequência cardíaca, por vezes com prolongamento do intervalo QTc. Este produto está classificado no GHS como toxicidade oral/dérmica/inalatória aguda (H301+H311+H331), irritação cutânea (H315) e irritação ocular grave (H319); durante o manuseamento, usar luvas de proteção, vestuário de proteção e proteção ocular/facial, e evitar a inalação de poeiras.

Informações do produto: entre em contato conosco. Estas informações são apenas para referência.