ليفوسيميندان (Levosimendan)

نظرة عامة على المنتج

ليفوسيميندان هو الممثل لفئة محسسات الكالسيوم من منشطات الانقباض — المتساوي (R)-(−)-النشط بيولوجياً للسيميندان الراسيمي — طوّرته شركة Orion Pharma الفنلندية تحت الاسم التجاري Simdax.

الآلية الثلاثية للعمل (وهو سبب تسميته بـ “inodilator”):

1. الانقباض الإيجابي (تحسس الكالسيوم): يرتبط بشكل انتقائي بال مجال الطرفي N للتروبونين القلبي C (cTnC)، ويثبت تشكله المرتبط بالكالسيوم ويطيل عمل الكالسيوم على البروتينات المنقبضة — النقطة الأساسية أنه يعزز حساسية البروتينات المنقبضة للكالسيوم بدلاً من رفع تركيز الكالسيوم داخل الخلية. لذلك يزيد من انقباض عضلة القلب دون زيادة استهلاك الأكسجين ودون إضعاف الوظيفة الانبساطية البطينية — الميزة الأساسية التي تميزه عن منشطات الانقباض التقليدية (مثل دوبوتامين، ميلرينون).
2. توسيع الأوعية: يفتح قنوات البوتاسيوم الحساسة لـ ATP (KATP) في العضلات الملساء الوعائية، ويوسع الأوعية المحيطية والتاجية ويقلل من الحمل المسبق والحمل اللاحق.
3. الحماية القلبية: ينتج تأثيرات وقائية شبيهة بالتحفيز الإقفاري عن طريق فتح قنوات KATP للميتوكوندريا العضلية القلبية؛ كما يمتلك نشاط تثبيط فوسفوديستراز (PDE).

القيمة السريرية: لدى مرضى فشل القلب المُعَوّض، يزيد ليفوسيميندان الوريدي النتاج القلبي بنحو 30% ويقلل من الضغط الإسفيني الشعبي والجهاز المقاوم الوعائي بنحو 17%–29%. في التجارب الكبيرة المحكمة، كان معدل الاستجابة الديناميكي الدموي الإجمالي متفوقاً بشكل ملحوظ على الغفل أو دوبوتامين، مع فوائد أيضاً في الوفيات (مقارنة بالغفل أو دوبوتامين) وفي الخطر المشترك لتفاقم فشل القلب أو الوفاة (مقارنة بدوبوتامين). تستمر التأثيرات الديناميكية الدموية لمدة 24 ساعة على الأقل بعد التوقف، مع استمرار بعض التأثيرات لـ 9–10 أيام، ولم يلاحظ تحمل أو ارتداد بعد التوقف.

الأيضات النشطة: يستقلب ليفوسيميندان عبر مسارات تشمل الاختزال بواسطة النباتات المعوية؛ للأيضات الرئيسية OR-1855 وOR-1896 عمر نصفي طويل (نحو 70–80 ساعة)، وهو أحد الأسباب لاستمرار تأثيره بعد التوقف.

المواصفات الفنية

• المعايير: CHP/USP/EP
• المواصفة: 0.99 (نقاوة ≥99.0%، HPLC)؛ الدرجة الكاشفية الشائعة 98.0%–99%، شوائب مفردة ≤0.2%، شوائب كلية ≤0.5% (الضبط الداخلي للمورد)
• رقم CAS: 141505-33-1 (EINECS 663-528-6؛ UNII C6T4514L4E؛ MDL MFCD00867135)
• الصيغة الجزيئية: C₁₄H₁₂N₆O
• الوزن الجزيئي: 280.28–280.29 (تُبلّغ CAS وFDA GSRS 280.29؛ تُبلّغ Sigma/ChemicalBook 280.28؛ القيمة الدقيقة المحسوبة 280.2847)
• المظهر: مسحوق بلوري أصفر؛ يصفه بعض الموردين بأنه مسحوق أو بلورات أصفر فاتح إلى بني (أصفر لزج/أصفر ترابي)
• النقاوة (HPLC): ≥ 99.0%
• نقطة الانصهار: نحو 205–219 °C (مع تحلل). تختلف المصادر: 216–219 °C (يتحلل؛ ChemicalBook، InvivoChem، إلخ)؛ 205 °C (قيمة مرجعية TCI)؛ 210–214 °C (قاعدة بيانات Wujing). تختلف القيم بشكل كبير بين المصادر وكلها تشير إلى تحلل — الرجوع إلى COA الفعلي وطريقة القياس
• الدوران الضوئي النوعي: [α]²⁰/D −600° إلى −650° (C=0.5، THF؛ مواصفة TCI)؛ القيمة المرجعية [α]D −627° (C=0.5، THF)؛ قيم أخرى تحت ظروف مختلفة تشمل α²⁵/D −566° (THF/ميثانول) والضبط الداخلي للمورد −548° إلى −582° — تختلف المذيبات والتركيزات، لذا القيم غير قابلة للمقارنة مباشرة
• الاسم الكيميائي: (R)-2-[[4-(1,4,5,6-رباعي هيدرو-4-ميثيل-6-أوكسو-3-بيريدازينيل)فينيل]هيدرازونو]مالونونيتريل؛ IUPAC: 2-[2-[4-[(4R)-1,4,5,6-رباعي هيدرو-4-ميثيل-6-أوكسو-3-بيريدازينيل]فينيل]هيدرازينيلليدين]مالونونيتريل
• الكيمياء الفراغية: التكوين المطلق، المتساوي (R)، مركز فراغي واحد محدد
• الذوبانية: سريع الذوبان في DMSO (≥20 mg/mL؛ يسجل بعض الموردين ≥50 mg/mL)؛ ذواب في THF؛ ذائب قليلاً في الميثانول والإيثانول؛ ذوبانية منخفضة في الماء (تسجل بعض قواعد البيانات “ذواب”، وأخرى “ذواب في الماء”؛ التركيبة الفعلية هي حقن تحتوي على مذاب مذاب)
• معامل التفكك الحمضي (pKa): 6.3 (25 °C)
• الكثافة: نحو 1.33 g/cm³ (محسوبة)
• ظروف التخزين: محمياً من الضوء، محكماً الإغلاق، مبرداً عند 2–8 °C (توصي بعض المعايير المرجعية بالتجميد عند −20 °C؛ المسحوق مستقر 3 سنوات عند −20 °C، وسنتان عند 4 °C)؛ التركيبات تُخزن محمية من الضوء، مغلقة بإحكام، عند 2–8 °C

التطبيقات

• العلاج قصير الأمد لفشل القلب المُعَوّض الحاد (ADHF) (الاستطباب الجوهري): للعلاج قصير الأمد لفشل القلب المُعَوّض الحاد لدى المرضى الذين يستجيبون بشكل غير كافٍ للعلاج التقليدي (مدرات البول، مثبطات ACE، الديجيتاليس) ويتطلبون زيادة انقباض عضلة القلب. للاستخدام فقط لدى المرضى المستشفى، في مرافق طبية مجهزة بمعدات مراقبة مناسبة وذوي خبرة في استخدام منشطات الانقباض
• الجرعة وطريقة الإعطاء (نشرة العبوات الصينية): يجب تخفيفه قبل الإعطاء؛ للتسريب الوريدي فقط (وريد محيطي أو مركزي). جرعة تحميل أولية 6–12 μg/kg تُسرب على مدى أكثر من 10 دقائق، يتبعها تسريب مستمر بمعدل 0.1 μg/(kg·min). للمرضى الذين يتلقون موسعات الأوعية و/أو منشطات الانقباض معاً، تكون جرعة التحميل الأولية الموصى بها 6 μg/kg. راقب الاستجابة عن كثب أثناء إعطاء جرعة التحميل وخلال أول 30–60 دقيقة من التسريب المستمر: إذا كانت الاستجابة مفرطة (انخفاض ضغط الدم، tachycardia)، خفض المعدل إلى 0.05 μg/(kg·min) أو أوقف؛ إذا كان الاستجابة جيدة ومستوى التحمل مطلوب تعزيز التأثير الديناميكي الدموي، يمكن زيادة المعدل إلى 0.2 μg/(kg·min). التسريب المستمر لدى مرضى فشل القلب المزمن الشديد في المرحلة المُعَوّضة الحادة يكون عادةً 24 ساعة
• التحضير: تسريب 0.025 mg/mL — 5 mL حقن ليفوسيميندان + 500 mL حقن غلوكوز 5%؛ تسريب 0.05 mg/mL — 10 mL حقن ليفوسيميندان + 500 mL حقن غلوكوز 5%. تسريب منفصل بعد التخفيف؛ استخدم في غضون 24 ساعة من التحضير
• تعديل عملي للمرضى الذين يعانون من انخفاض ضغط الدم: توصي المبادئ التوجيهية الصينية للتشخيص والعلاج الطارئ لفشل القلب الحاد (2026) بجرعة تحميل قياسية 12 μg/kg وريدياً (>10 دقائق) يتبعها 0.1–0.2 μg/(kg·min) لمدة 24 ساعة؛ للمرضى الذين يعانون من انخفاض ضغط الدم الأساسي، يمكن إعطاء جرعة الصيانة مباشرة بالتسريب الوريدي لمدة 24 ساعة. تلاحظ المراجع الدولية أيضاً أن الممارسة الحالية غالباً ما تحذف جرعة التحميل لتقليل خطر انخفاض ضغط الدم؛ يُنصح بالحذر ولا ينبغي إعطاء جرعة تحميل لدى المرضى الذين يكون ضغط الدم الانقباضي الأساسي <100 mmHg أو ضغط الدم الانبساطي <60 mmHg؛ يجب تصحيح نقص حجم الدم قبل التسريب
• مستوى التوصية في المبادئ التوجيهية: توصي المبادئ التوجيهية الصينية للتشخيص والعلاج الطارئ لفشل القلب الحاد (2026) بليفوسيميندان للمرضى الذين يعانون من نقص تروية الأنسجة والأعضاء الناجم عن الخلل الوظيفي الانقباضي البطيني الأيسر وانخفاض النتاج القلبي (فئة التوصية Ⅱa، مستوى الدليل B)، وتوصي بالبدء المبكر عند وجود نقص النتاج القلبي أو نقص تروية الأنسجة
• توجيهات بحثية/ممتدة: أنظمة تسريب متكررة متقطعة (نبضية) لدى مرضى فشل القلب المتقدم (مثل 6.25 mg كل أسبوعين أو 12.5 mg كل 4 أسابيع)؛ استخدامات خارج التسمية مثل الصدمة القلبية وفترة ما قبل الجراحة للجراحة القلبية (مُعلنة كاستطبابات خارج التسمية في نشرة العبوات الصينية)
• أبحاث علم الأدوية والآليات: للدراسات في المختبر والحيوانات لتحسس الكالسيوم للتروبونين C، وقنوات KATP، وتثبيط PDE، والحماية من الإقفار وإعادة التروية
• التركيب والتصنيع: لتطوير تركيبة الحقن (5 mL:12.5 mg، أي مركز 2.5 mg/mL، يتطلب التخفيف قبل التسريب)؛ بسبب ذوبانية المادة الفعالة الضعيفة في الماء، يجب أن تعالج التركيبة قضايا الذوبان والاستقرار (التركيبة المسوقة تحتوي على مذاب)؛ مناسب لتطوير وتحقق الطرق التحليلية، والمواد ذات الصلة والتحكم في النقاء التصويري، ودراسات الاستقرار، والتوسع وفق GMP والتصنيع التعاقدي CMO/CDMO

إشعار السلامة: هذا المنتج مادة دوائية فعالة (API) مخصصة فقط للاستخدام الصناعي والبحثي والتصنيع الدوائي المشروع، ولا يشكل إرشاداً للاستخدام السريري من المستخدم النهائي أو للإعطاء الذاتي. المنتج النهائي دواء بوصفة طبية، يقتصر على المرضى المستشفى تحت شروط مراقبة. الموانع: فرط الحساسية لليفوسيميندان أو أي مادة مساعدة؛ الأمراض الانسدادية الميكانيكية التي تؤثر بشكل كبير على الامتلاء البطيني و/أو الطرد؛ الضعف الكبدي الشديد؛ الضعف الكلوي الشديد (تصفية الكرياتينين <30 mL/min)؛ انخفاض ضغط الدم الشديد وtachycardia؛ تاريخ من tachycardia بطينية Torsades de Pointes (TdP). أكثر التفاعلات الضارة شيوعاً هي الصداع، وانخفاض ضغط الدم وtachycardia البطيني؛ تشمل التفاعلات الشائعة نقص البوتاسيوم في الدم، والأرق، والدوار، وtachycardia، والانقباضات المبكرة البطينية، ونقص تروية عضلة القلب، والغثيان، والإمساك، والإسهال، والقيء وانخفاض الهيموغلوبين. قد تسبب الجرعة الزائدة انخفاض ضغط الدم وtachycardia؛ الجرعات العالية (≥0.4 μg/(kg·min)) أو التسريب الذي يتجاوز 24 ساعة قد يزيد من معدل ضربات القلب، أحياناً مع إطالة فترة QTc. هذا المنتج مصنّف وفق GHS كـ سمية حادة فموية/جلدية/استنشاقية (H301+H311+H331)، تهيج جلدي (H315) وتهيج عيني شديد (H319)؛ عند التعامل، ارتدِ قفازات واقية وملابس واقية وحماية للعين/الوجه، وتجنّب استنشاق الغبار.

للحصول على معلومات المنتج، يرجى الاتصال بنا. هذه المعلومات مرجعية فقط.