Levosimendán

Descripción general del producto

El levosimendán es el representante de la clase de inotropos sensibilizadores del calcio — el enantiómero (R)-(−) biológicamente activo del simendán racémico — desarrollado por Orion Pharma de Finlandia bajo el nombre comercial Simdax.

Triple mecanismo de acción (razón por la que se le llama «inodilatador»):

1. Inotropía positiva (sensibilización al calcio): se une selectivamente al dominio N-terminal de la troponina C cardíaca (cTnC), estabilizando su conformación unida al calcio y prolongando la acción del calcio sobre las proteínas contráctiles — el punto clave es que aumenta la sensibilidad de las proteínas contráctiles al calcio en lugar de elevar la concentración intracelular de calcio. Por tanto, aumenta la contractilidad miocárdica sin aumentar el consumo de oxígeno del miocardio y sin perjudicar la función diastólica ventricular — la ventaja central que lo distingue de los inotropos tradicionales (p. ej., dobutamina, milrinona).
2. Vasodilatación: abre los canales de potasio sensibles al ATP (KATP) del músculo liso vascular, dilatando los vasos periféricos y coronarios y reduciendo la precarga y la poscarga.
3. Cardioprotección: produce efectos protectores similares al precondicionamiento isquémico al abrir los canales KATP mitocondriales del miocardio; también tiene actividad inhibidora de la fosfodiesterasa (PDE).

Valor clínico: en pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada, el levosimendán intravenoso aumenta el gasto cardíaco en aproximadamente un 30% y reduce la presión capilar pulmonar y la resistencia vascular sistémica en aproximadamente un 17%–29%. En grandes ensayos controlados, su tasa de respuesta hemodinámica global fue significativamente superior al placebo o la dobutamina, con beneficios también observados en la mortalidad (frente a placebo o dobutamina) y en el riesgo combinado de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o muerte (frente a dobutamina). Los efectos hemodinámicos persisten durante al menos 24 horas tras la suspensión, con algunos efectos que duran 9–10 días, y no se ha observado tolerancia ni rebote tras la suspensión.

Metabolitos activos: el levosimendán se metaboliza mediante vías que incluyen la reducción por la flora intestinal; los metabolitos principales OR-1855 y OR-1896 tienen semividas largas (aproximadamente 70–80 horas), una de las razones de su efecto prolongado tras la suspensión.

Especificaciones técnicas

• Normas: CHP/USP/EP
• Especificación: 0.99 (pureza ≥99.0%, HPLC); el grado reactivo suele ser 98.0%–99%, impureza individual ≤0.2%, impurezas totales ≤0.5% (control interno del proveedor)
• N.º CAS: 141505-33-1 (EINECS 663-528-6; UNII C6T4514L4E; MDL MFCD00867135)
• Fórmula molecular: C₁₄H₁₂N₆O
• Peso molecular: 280.28–280.29 (CAS y FDA GSRS reportan 280.29; Sigma/ChemicalBook reportan 280.28; valor exacto calculado 280.2847)
• Aspecto: polvo cristalino amarillo; algunos proveedores lo describen como un polvo o cristales amarillo claro a marrón (amarillo pegajoso/amarillo terroso)
• Pureza (HPLC): ≥ 99.0%
• Punto de fusión: aproximadamente 205–219 °C (con descomposición). Las fuentes difieren: 216–219 °C (se descompone; ChemicalBook, InvivoChem, etc.); 205 °C (valor de referencia de TCI); 210–214 °C (base de datos Wujing). Los valores varían considerablemente entre fuentes y todos señalan descomposición — consulte el COA real y el método de medición
• Rotación óptica específica: [α]²⁰/D −600° a −650° (C=0.5, THF; especificación de TCI); valor de referencia [α]D −627° (C=0.5, THF); otros valores en diferentes condiciones incluyen α²⁵/D −566° (THF/metanol) y control interno del proveedor −548° a −582° — los disolventes y las concentraciones difieren, por lo que los valores no son directamente comparables
• Nombre químico: (R)-2-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]malononitrilo; IUPAC: 2-[2-[4-[(4R)-1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil]fenil]hidrazinilideno]malononitrilo
• Estereoquímica: configuración absoluta, enantiómero (R), 1 estereocentro definido
• Solubilidad: libremente soluble en DMSO (≥20 mg/mL; algunos proveedores registran ≥50 mg/mL); soluble en THF; ligeramente soluble en metanol y etanol; baja solubilidad en agua (algunas bases de datos registran «soluble», otras «hidrosoluble»; la formulación real es una inyección que contiene un solubilizante)
• Coeficiente de acidez (pKa): 6.3 (25 °C)
• Densidad: aproximadamente 1.33 g/cm³ (calculada)
• Condiciones de almacenamiento: protegido de la luz, sellado, refrigerado a 2–8 °C (algunos estándares de referencia recomiendan congelación a −20 °C; el polvo es estable 3 años a −20 °C, 2 años a 4 °C); las formulaciones se almacenan protegidas de la luz, herméticamente cerradas, a 2–8 °C

Aplicaciones

• Tratamiento a corto plazo de la insuficiencia cardíaca aguda descompensada (ICAD) (indicación principal): para el tratamiento a corto plazo de la insuficiencia cardíaca aguda descompensada en pacientes que responden de forma inadecuada al tratamiento convencional (diuréticos, inhibidores de la ECA, digitálicos) y requieren un aumento de la contractilidad miocárdica. Solo para uso en pacientes hospitalizados, en instalaciones médicas equipadas con equipos de monitorización adecuados y con experiencia en el uso de agentes inotropos
• Dosis y administración (prospecto chino): debe diluirse antes de la administración; solo para infusión intravenosa (vena periférica o central). Dosis de carga inicial de 6–12 μg/kg infundida durante más de 10 minutos, seguida de infusión continua a 0.1 μg/(kg·min). Para pacientes que reciben vasodilatadores y/o agentes inotropos concomitantes, la dosis de carga inicial recomendada es de 6 μg/kg. Observe la respuesta de cerca durante la administración de la dosis de carga y durante los primeros 30–60 minutos de la infusión continua: si la respuesta es excesiva (hipotensión, taquicardia), reduzca la velocidad a 0.05 μg/(kg·min) o suspenda; si se tolera bien y se requiere un efecto hemodinámico potenciado, la velocidad puede aumentarse a 0.2 μg/(kg·min). La infusión continua en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica grave en la fase aguda descompensada suele ser de 24 horas
• Preparación: infusión de 0.025 mg/mL — 5 mL de inyección de levosimendán + 500 mL de inyección de glucosa al 5%; infusión de 0.05 mg/mL — 10 mL de inyección de levosimendán + 500 mL de inyección de glucosa al 5%. Infundir por separado tras la dilución; usar dentro de las 24 horas posteriores a la preparación
• Ajuste práctico para pacientes hipotensos: las Guías Chinas para el Diagnóstico y Tratamiento de Urgencia de la Insuficiencia Cardíaca Aguda (2026) recomiendan un régimen estándar de dosis de carga de 12 μg/kg por vía intravenosa (>10 min) seguida de 0.1–0.2 μg/(kg·min) mantenida durante 24 h; para pacientes con presión arterial basal baja, la dosis de mantenimiento puede administrarse directamente por goteo intravenoso durante 24 h. Las revisiones internacionales también señalan que la práctica actual a menudo omite la dosis de carga para reducir el riesgo de hipotensión; se aconseja precaución y no debe administrarse dosis de carga en pacientes con presión arterial sistólica basal <100 mmHg o presión arterial diastólica <60 mmHg; la hipovolemia debe corregirse antes de la infusión
• Nivel de recomendación de las guías: las Guías Chinas para el Diagnóstico y Tratamiento de Urgencia de la Insuficiencia Cardíaca Aguda (2026) recomiendan el levosimendán para pacientes con hipoperfusión de tejidos y órganos causada por disfunción sistólica ventricular izquierda y gasto cardíaco reducido (clase de recomendación Ⅱa, nivel de evidencia B), y recomiendan el inicio temprano cuando hay gasto cardíaco bajo o hipoperfusión tisular
• Aplicaciones en investigación/ampliadas: regímenes de infusión repetida intermitente (pulsada) en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada (p. ej., 6.25 mg cada 2 semanas o 12.5 mg cada 4 semanas); usos fuera de etiqueta como el shock cardiogénico y el período perioperatorio de la cirugía cardíaca (marcados como indicaciones fuera de etiqueta en el prospecto chino)
• Investigación farmacológica y de mecanismo: para estudios in vitro y en animales de la sensibilización al calcio de la troponina C, los canales KATP, la inhibición de la PDE y la protección frente a la isquemia-reperfusión
• Formulación y fabricación: para el desarrollo de formulaciones de la inyección (5 mL:12.5 mg, es decir, concentrado de 2.5 mg/mL, que requiere dilución antes de la infusión); debido a la escasa solubilidad en agua del API, la formulación debe abordar los problemas de solubilización y estabilidad (la formulación comercializada contiene un solubilizante); adecuado para el desarrollo y validación de métodos analíticos, control de sustancias relacionadas y pureza enantiomérica, estudios de estabilidad, y escalado GMP y fabricación por contrato CMO/CDMO

Aviso de seguridad: Este producto es un ingrediente farmacéutico activo (API) destinado únicamente a usos industriales, de investigación y de fabricación farmacéutica legítimos, y no constituye orientación clínica o de autoadministración para el usuario final. El producto terminado es un medicamento con receta, restringido a pacientes hospitalizados en condiciones monitorizadas. Contraindicaciones: hipersensibilidad al levosimendán o a cualquier excipiente; enfermedades obstructivas mecánicas que afecten significativamente el llenado y/o la eyección ventricular; insuficiencia hepática grave; insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 mL/min); hipotensión grave y taquicardia; antecedentes de taquicardia ventricular en torsades de pointes (TdP). Las reacciones adversas más comunes son cefalea, hipotensión y taquicardia ventricular; las reacciones comunes incluyen hipopotasemia, insomnio, mareos, taquicardia, latidos ventriculares prematuros, isquemia miocárdica, náuseas, estreñimiento, diarrea, vómitos y disminución de la hemoglobina. La sobredosis puede causar hipotensión y taquicardia; las dosis altas (≥0.4 μg/(kg·min)) o la infusión superior a 24 horas pueden aumentar la frecuencia cardíaca, a veces con prolongación del intervalo QTc. Este producto está clasificado según el GHS como toxicidad aguda oral/dérmica/por inhalación (H301+H311+H331), irritación cutánea (H315) e irritación ocular grave (H319); al manipularlo, utilice guantes de protección, ropa de protección y protección ocular/facial, y evite la inhalación de polvo.

Información del producto: contáctenos. Esta información es solo de referencia.