Lévosimendan

Aperçu du produit

Le lévosimendan est le représentant de la classe des inotropes sensibilisateurs calciques — l’énantiomère biologiquement actif (R)-(−) du simendan racémique — développé par Orion Pharma (Finlande) sous le nom commercial Simdax.

Triple mécanisme d’action (c’est pourquoi il est appelé « inodilatateur ») :

1. Inotropie positive (sensibilisation calcique) : se lie sélectivement au domaine N-terminal de la troponine C cardiaque (cTnC), stabilisant sa conformation liée au calcium et prolongeant l’action du calcium sur les protéines contractiles — le point essentiel est qu’il accroît la sensibilité des protéines contractiles au calcium plutôt que d’élever la concentration calcique intracellulaire. Il augmente donc la contractilité myocardique sans augmenter la consommation d’oxygène du myocarde et sans altérer la fonction diastolique ventriculaire — l’avantage essentiel qui le distingue des inotropes traditionnels (par ex. dobutamine, milrinone).
2. Vasodilatation : ouvre les canaux potassiques sensibles à l’ATP (KATP) du muscle lisse vasculaire, dilatant les vaisseaux périphériques et coronaires et réduisant la précharge et la postcharge.
3. Cardioprotection : produit des effets protecteurs de type préconditionnement ischémique en ouvrant les canaux KATP mitochondriaux du myocarde ; il possède également une activité inhibitrice de la phosphodiestérase (PDE).

Valeur clinique : chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque décompensée, le lévosimendan intraveineux augmente le débit cardiaque d’environ 30 % et réduit la pression capillaire pulmonaire et les résistances vasculaires systémiques d’environ 17 % à 29 %. Dans les grands essais contrôlés, son taux de réponse hémodynamique globale était significativement supérieur au placebo ou à la dobutamine, avec des bénéfices également observés sur la mortalité (vs placebo ou dobutamine) et sur le risque combiné d’aggravation de l’insuffisance cardiaque ou de décès (vs dobutamine). Les effets hémodynamiques persistent au moins 24 heures après l’arrêt, certains effets durant 9 à 10 jours, sans tolérance ni rebond observé après l’arrêt.

Métabolites actifs : le lévosimendan est métabolisé notamment par réduction par la flore intestinale ; les métabolites majeurs OR-1855 et OR-1896 ont des demi-vies longues (environ 70 à 80 heures), l’une des raisons de son effet prolongé après l’arrêt.

Spécifications techniques

• Normes : CHP/USP/EP
• Spécification : 0,99 (pureté ≥99,0 %, HPLC) ; le grade réactif est couramment 98,0 %–99 %, impureté unitaire ≤0,2 %, impuretés totales ≤0,5 % (contrôle interne fournisseur)
• N° CAS : 141505-33-1 (EINECS 663-528-6 ; UNII C6T4514L4E ; MDL MFCD00867135)
• Formule moléculaire : C₁₄H₁₂N₆O
• Masse moléculaire : 280,28–280,29 (CAS et FDA GSRS rapportent 280,29 ; Sigma/ChemicalBook rapportent 280,28 ; valeur exacte calculée 280,2847)
• Aspect : poudre cristalline jaune ; certains fournisseurs la décrivent comme une poudre ou des cristaux jaune clair à bruns (jaune collant/jaune terreux)
• Pureté (HPLC) : ≥ 99,0 %
• Point de fusion : environ 205–219 °C (avec décomposition). Les sources diffèrent : 216–219 °C (se décompose ; ChemicalBook, InvivoChem, etc.) ; 205 °C (valeur de référence TCI) ; 210–214 °C (base de données Wujing). Les valeurs varient considérablement selon les sources et toutes notent une décomposition — se référer au COA réel et à la méthode de mesure
• Pouvoir rotatoire spécifique : [α]²⁰/D −600° à −650° (C=0,5, THF ; spécification TCI) ; valeur de référence [α]D −627° (C=0,5, THF) ; d’autres valeurs dans des conditions différentes comprennent α²⁵/D −566° (THF/méthanol) et un contrôle interne fournisseur de −548° à −582° — les solvants et les concentrations diffèrent, les valeurs ne sont donc pas directement comparables
• Nom chimique : (R)-2-[[4-(1,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phényl]hydrazono]malononitrile ; IUPAC : 2-[2-[4-[(4R)-1,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-6-oxo-3-pyridazinyl]phényl]hydrazinylidène]malononitrile
• Stéréochimie : configuration absolue, énantiomère (R), 1 stéréocentre défini
• Solubilité : librement soluble dans le DMSO (≥20 mg/mL ; certains fournisseurs indiquent ≥50 mg/mL) ; soluble dans le THF ; légèrement soluble dans le méthanol et l’éthanol ; faible solubilité dans l’eau (certaines bases de données indiquent « soluble », d’autres « hydrosoluble » ; la formulation réelle est une injection contenant un solubilisant)
• Coefficient d’acidité (pKa) : 6,3 (25 °C)
• Densité : environ 1,33 g/cm³ (calculée)
• Conditions de conservation : à l’abri de la lumière, hermétiquement fermé, réfrigéré à 2–8 °C (certains étalons de référence recommandent la congélation à −20 °C ; poudre stable 3 ans à −20 °C, 2 ans à 4 °C) ; les formulations sont conservées à l’abri de la lumière, hermétiquement fermées, à 2–8 °C

Applications

• Traitement à court terme de l’insuffisance cardiaque aiguë décompensée (ADHF) (indication principale) : pour le traitement à court terme de l’insuffisance cardiaque aiguë décompensée chez les patients répondant insuffisamment au traitement conventionnel (diurétiques, inhibiteurs de l’ECA, digitaliques) et nécessitant une augmentation de la contractilité myocardique. Réservé aux patients hospitalisés, dans des établissements médicaux équipés d’un matériel de surveillance approprié et expérimentés dans l’utilisation des agents inotropes
• Posologie et administration (notice chinoise) : doit être dilué avant administration ; pour perfusion intraveineuse uniquement (veine périphérique ou centrale). Dose de charge initiale de 6–12 μg/kg perfusée sur plus de 10 minutes, suivie d’une perfusion continue à 0,1 μg/(kg·min). Chez les patients recevant des vasodilatateurs et/ou des agents inotropes concomitants, la dose de charge initiale recommandée est de 6 μg/kg. Observer étroitement la réponse pendant l’administration de la dose de charge et pendant les 30 à 60 premières minutes de perfusion continue : si la réponse est excessive (hypotension, tachycardie), réduire le débit à 0,05 μg/(kg·min) ou interrompre ; si le produit est bien toléré et qu’un effet hémodynamique renforcé est requis, le débit peut être augmenté à 0,2 μg/(kg·min). La perfusion continue chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique sévère en phase de décompensation aiguë dure généralement 24 heures
• Préparation : perfusion à 0,025 mg/mL — 5 mL d’injection de lévosimendan + 500 mL de solution injectable de glucose à 5 % ; perfusion à 0,05 mg/mL — 10 mL d’injection de lévosimendan + 500 mL de solution injectable de glucose à 5 %. Perfuser séparément après dilution ; utiliser dans les 24 heures suivant la préparation
• Ajustement pratique chez les patients hypotendus : les recommandations chinoises pour le diagnostic et le traitement d’urgence de l’insuffisance cardiaque aiguë (2026) recommandent un schéma standard d’une dose de charge de 12 μg/kg par voie intraveineuse (>10 min) suivie de 0,1–0,2 μg/(kg·min) maintenu pendant 24 h ; chez les patients présentant une pression artérielle de base basse, la dose d’entretien peut être administrée directement en perfusion intraveineuse pendant 24 h. Les revues internationales notent également que la pratique actuelle omet souvent la dose de charge pour réduire le risque d’hypotension ; la prudence est de mise et aucune dose de charge ne doit être administrée chez les patients dont la pression artérielle systolique de base est <100 mmHg ou la pression artérielle diastolique <60 mmHg ; l’hypovolémie doit être corrigée avant la perfusion
• Niveau de recommandation des guidelines : les recommandations chinoises pour le diagnostic et le traitement d’urgence de l’insuffisance cardiaque aiguë (2026) recommandent le lévosimendan chez les patients présentant une hypoperfusion tissulaire et organique causée par une dysfonction systolique ventriculaire gauche et une baisse du débit cardiaque (classe de recommandation Ⅱa, niveau de preuve B), et recommandent une initiation précoce en présence d’un débit cardiaque bas ou d’une hypoperfusion tissulaire
• Applications expérimentales/étendues : schémas de perfusion répétée intermittente (pulsée) chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque avancée (par ex. 6,25 mg toutes les 2 semaines ou 12,5 mg toutes les 4 semaines) ; usages hors AMM tels que le choc cardiogénique et la période périopératoire de chirurgie cardiaque (indiqués comme indications hors AMM dans la notice chinoise)
• Recherche pharmacologique et mécanistique : pour les études in vitro et animales de la sensibilisation calcique de la troponine C, des canaux KATP, de l’inhibition de la PDE et de la protection contre l’ischémie-reperfusion
• Formulation et fabrication : pour le développement de formulations de l’injection (5 mL:12,5 mg, soit un concentré à 2,5 mg/mL, nécessitant une dilution avant perfusion) ; en raison de la faible hydrosolubilité de l’API, la formulation doit résoudre les problèmes de solubilisation et de stabilité (la formulation commercialisée contient un solubilisant) ; adapté au développement et à la validation de méthodes analytiques, au contrôle des substances apparentées et de la pureté énantiomérique, aux études de stabilité, ainsi qu’à la montée en échelle GMP et à la fabrication sous contrat CMO/CDMO

Avis de sécurité : ce produit est un principe actif pharmaceutique (API) destiné uniquement à un usage industriel, de recherche et de fabrication pharmaceutique légitime, et ne constitue pas un guide clinique ou d’auto-administration pour l’utilisateur final. Le produit fini est un médicament sur ordonnance, réservé aux patients hospitalisés sous surveillance. Contre-indications : hypersensibilité au lévosimendan ou à l’un des excipients ; maladies obstructives mécaniques affectant significativement le remplissage et/ou l’éjection ventriculaires ; insuffisance hépatique sévère ; insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min) ; hypotension et tachycardie sévères ; antécédent de tachycardie ventriculaire de type torsades de pointes (TdP). Les effets indésirables les plus fréquents sont les céphalées, l’hypotension et la tachycardie ventriculaire ; les effets fréquents comprennent l’hypokaliémie, l’insomnie, les vertiges, la tachycardie, les extrasystoles ventriculaires, l’ischémie myocardique, les nausées, la constipation, la diarrhée, les vomissements et la baisse de l’hémoglobine. Un surdosage peut provoquer hypotension et tachycardie ; des doses élevées (≥0,4 μg/(kg·min)) ou une perfusion dépassant 24 heures peuvent augmenter la fréquence cardiaque, parfois avec un allongement de l’intervalle QTc. Ce produit est classé SGH toxicité aiguë par voie orale/cutanée/inhalation (H301+H311+H331), irritation cutanée (H315) et irritation oculaire grave (H319) ; lors de la manipulation, porter des gants de protection, des vêtements de protection et une protection oculaire/faciale, et éviter l’inhalation de poussières.

Informations produit : veuillez nous contacter. Ces informations sont fournies à titre indicatif uniquement.