Cloridrato de Landiolol

Visão Geral do Produto

O cloridrato de landiolol é um bloqueador dos recetores β₁-adrenérgicos de ação ultracurta e altamente seletivo, desenvolvido pela Ono Pharmaceutical do Japão, código de desenvolvimento ONO-1101, comercializado sucessivamente como Onoact (Japão, lançado pela primeira vez em 2002) e Rapibloc (UE). Quimicamente, é um composto da classe da morfolina — o sal mono-cloridrato de 3-[4-[(2S)-2-hidroxi-3-[[2-(morfolina-4-carboxamido)etil]amino]propoxi]fenil]propionato de (S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetilo — com dois estereocentros definidos na molécula.

Caraterísticas farmacológicas: a razão de seletividade dos recetores β₁/β₂ é de aproximadamente 255:1, significativamente superior à do esmolol (aproximadamente 8 vezes); a semivida de eliminação em indivíduos saudáveis é de aproximadamente 4 minutos, o início de ação de aproximadamente 30 segundos, e o efeito desaparece rapidamente após a descontinuação, facilitando a titulação. Em comparação com o esmolol, a sua incidência de hipotensão é significativamente menor (dados da literatura: 11,7% vs 63%), tornando-o mais amigável para doentes com insuficiência cardíaca — consegue reduzir rapidamente a frequência cardíaca sem suprimir significativamente a contratilidade miocárdica nem baixar a pressão arterial média.

Posicionamento clínico: a UE aprovou o landiolol intravenoso para o controlo rápido de curto prazo de taquiarritmias em contextos perioperatórios e de cuidados intensivos; o Japão aprovou-o inicialmente para taquiarritmias intraoperatórias, alargou-o em 2013 à fibrilhação auricular/flutter auricular taquicárdicos em doentes com disfunção ventricular esquerda, e alargou-o ainda mais em 2019 a arritmias potencialmente fatais que requerem gestão de emergência. Foi aprovado na China em 2020 e incluído na Categoria B do catálogo nacional de seguro médico.

Especificações Técnicas

• Normas: CHP/USP/EP
• Especificação: 0,99 (pureza ≥99,0%, HPLC)
• N.º CAS: 144481-98-1 (EINECS 1308068-62-2; base livre 133242-30-5; KEGG DRUG D01847; ChEBI 31760)
• Fórmula molecular: C₂₅H₃₉N₃O₈·HCl (notação utilizada pelo CAS, ChEBI, Cayman e relatórios de revisão da FDA; algumas bases de dados escrevem-na como a fórmula de aduto C₂₅H₄₀ClN₃O₈)
• Peso molecular: 546,05–546,06 g/mol (CAS 546,05, ChEBI 546,061, relatório de revisão da FDA 546,06); massa monoisotópica 545,2504; porção de base livre 509,6
• Aspeto: pó cristalino/cristais brancos a esbranquiçados (ou bege) (forma farmacêutica rotulada como pó cristalino)
• Pureza (HPLC): ≥ 99,0% (grau reagente comummente 98,0%–99,5%, pode ser controlado concomitantemente por titulação não aquosa)
• Ponto de fusão: aproximadamente 122–128 °C (intervalos de COA de fornecedores: 122–126 °C, 124,0–128,0 °C; ChemicalBook reporta 125,4 °C) — os valores variam ligeiramente entre fontes devido a diferenças nos métodos de medição e na pureza; apenas para referência
• Rotação ótica específica: −11° a −14° (C=4, etanol, calculado sobre a base seca)
• Nome químico: mono-cloridrato do éster [(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metílico do ácido 4-[(2S)-2-hidroxi-3-[[2-[(4-morfolinilcarbonil)amino]etil]amino]propoxi]-benzenopropanoico
• Estereoquímica: dois estereocentros definidos, (2S) e (4S)
• Solubilidade: livremente solúvel em água (H₂O 25 mg/mL, límpido) e metanol; solúvel em DMF; ligeiramente solúvel em DMSO e etanol (requer sonicação). A Sigma-Aldrich regista DMSO 1–10 mg/mL, etanol 0,1–1 mg/mL, PBS (pH 7,2) 1–10 mg/mL
• Parâmetros físico-químicos calculados: densidade aproximadamente 1,201 g/cm³; ponto de ebulição aproximadamente 727,5 °C (760 mmHg, calculado); LogP aproximadamente 2,38; dadores de ligações de hidrogénio 4 / aceitadores 9; ligações rotativas 14
• Condições de armazenamento: fechado, protegido da luz, refrigerado a 2–8 °C; higroscópico — recomenda-se proteção com gás inerte e armazenamento à prova de humidade

Aplicações

• Tratamento de emergência de taquiarritmias perioperatórias: para a gestão de emergência de taquiarritmias como fibrilhação auricular, flutter auricular e taquicardia sinusal sob monitorização hemodinâmica; estudos randomizados, duplamente cegos e controlados por placebo mostraram-no significativamente superior ao placebo
• Prevenção da fibrilhação auricular pós-operatória (POAF): a administração profilática no período perioperatório de cirurgia cardíaca e outras cirurgias reduz significativamente a incidência de POAF na semana seguinte à cirurgia (em comparação com diltiazem, placebo ou ausência de medicação)
• Fibrilhação auricular/flutter auricular com disfunção ventricular esquerda: mais eficaz que a digoxina; superior ao diltiazem na conversão da fibrilhação auricular pós-operatória em ritmo sinusal
• Contextos de UCI e cuidados intensivos: para o controlo da frequência cardíaca em doentes críticos, como os com sepse — reduz a frequência cardíaca e promove a restauração do ritmo sinusal sem causar hipotensão nem deterioração hemodinâmica; também utilizado como gestão de primeira linha de taquiarritmias em doentes com insuficiência cardíaca, e para modulação hemodinâmica e da resposta ao stress durante procedimentos como intervenção coronária percutânea (PCI), intubação/extubação traqueal e eletroconvulsivoterapia
• Vantagens clínicas: início rápido (aproximadamente 30 segundos), semivida curta (aproximadamente 4 minutos), elevada seletividade β₁ (β₁/β₂ aproximadamente 255:1), risco relativamente baixo de hipotensão e bradicardia — facilitando a utilização titulada em doentes hemodinamicamente instáveis
• Formulação e fabricação: compatível com duas formas farmacêuticas — concentrado injetável (p. ex., 20 mg/2 mL) e pó para injeção (p. ex., pó liofilizado de 300 mg, 600 mg); como API, utilizado para desenvolvimento e validação de métodos analíticos, investigação de substâncias relacionadas, avaliação de estabilidade, e ampliação de escala GMP e fabricação por contrato CMO/CDMO

Aviso de segurança: Este produto é um ingrediente farmacêutico ativo (API) destinado exclusivamente a utilizações industriais, de investigação e de fabricação farmacêutica legítimas, e não constitui orientação clínica para o utilizador final nem de autoadministração. O produto acabado é administrado por via intravenosa e deve ser utilizado por pessoal médico profissional sob monitorização de ECG e da pressão arterial; classificação GHS: irritação cutânea (H315) e irritação ocular (H319) — usar luvas de proteção, óculos de proteção e máscara durante o manuseamento.

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