Chlorhydrate de landiolol

Aperçu du produit

Le chlorhydrate de landiolol est un bêta-bloquant des récepteurs adrénergiques β₁ ultra-court et hautement sélectif développé par Ono Pharmaceutical (Japon), code de développement ONO-1101, commercialisé successivement sous les noms Onoact (Japon, premier lancement en 2002) et Rapibloc (UE). Chimiquement, c’est un composé de la classe des morpholines — le sel monochlorhydrate de (S)-2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-ylméthyl 3-[4-[(2S)-2-hydroxy-3-[[2-(morpholine-4-carboxamido)éthyl]amino]propoxy]phényl]propionate — comportant deux stéréocentres définis dans la molécule.

Caractéristiques pharmacologiques : le rapport de sélectivité des récepteurs β₁/β₂ est d’environ 255:1, nettement supérieur à celui de l’esmolol (environ 8 fois) ; la demi-vie d’élimination chez le sujet sain est d’environ 4 minutes, le début d’action d’environ 30 secondes, et l’effet s’estompe rapidement après l’arrêt, facilitant la titration. Par rapport à l’esmolol, son incidence d’hypotension est significativement plus faible (données de la littérature : 11,7 % contre 63 %), ce qui le rend plus adapté aux patients souffrant d’insuffisance cardiaque — il peut réduire rapidement la fréquence cardiaque sans supprimer significativement la contractilité myocardique ni abaisser la pression artérielle moyenne.

Positionnement clinique : l’UE a approuvé le landiolol intraveineux pour le contrôle rapide à court terme des tachyarythmies en milieu périopératoire et de soins intensifs ; le Japon l’a initialement approuvé pour les tachyarythmies peropératoires, l’a étendu en 2013 à la fibrillation auriculaire/au flutter auriculaire tachycardique chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche, puis en 2019 aux arythmies mettant en jeu le pronostic vital nécessitant une prise en charge d’urgence. Il a été approuvé en Chine en 2020 et inclus dans la catégorie B du catalogue national d’assurance médicale.

Spécifications techniques

• Normes : CHP/USP/EP
• Spécification : 0,99 (pureté ≥99,0 %, HPLC)
• N° CAS : 144481-98-1 (EINECS 1308068-62-2 ; base libre 133242-30-5 ; KEGG DRUG D01847 ; ChEBI 31760)
• Formule moléculaire : C₂₅H₃₉N₃O₈·HCl (notation utilisée par CAS, ChEBI, Cayman et les rapports d’évaluation de la FDA ; certaines bases de données l’écrivent sous la forme d’adduit C₂₅H₄₀ClN₃O₈)
• Masse moléculaire : 546,05–546,06 g/mol (CAS 546,05, ChEBI 546,061, rapport d’évaluation FDA 546,06) ; masse monoisotopique 545,2504 ; fraction de base libre 509,6
• Aspect : poudre cristalline/cristaux blancs à blanc cassé (ou beiges) (forme galénique étiquetée Crystal powder)
• Pureté (HPLC) : ≥ 99,0 % (le grade réactif est couramment 98,0 %–99,5 %, pouvant être contrôlé simultanément par titrage en milieu non aqueux)
• Point de fusion : environ 122–128 °C (plages des COA fournisseurs : 122–126 °C, 124,0–128,0 °C ; ChemicalBook rapporte 125,4 °C) — les valeurs varient légèrement selon les sources en raison des différences de méthodes de mesure et de pureté ; à titre indicatif
• Pouvoir rotatoire spécifique : −11° à −14° (C=4, éthanol, calculé sur la substance desséchée)
• Nom chimique : ester [(4S)-2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl]méthylique de l’acide 4-[(2S)-2-hydroxy-3-[[2-[(4-morpholinylcarbonyl)amino]éthyl]amino]propoxy]benzènepropanoïque monochlorhydrate
• Stéréochimie : deux stéréocentres définis, (2S) et (4S)
• Solubilité : librement soluble dans l’eau (H₂O 25 mg/mL, limpide) et le méthanol ; soluble dans le DMF ; légèrement soluble dans le DMSO et l’éthanol (sonication requise). Sigma-Aldrich indique DMSO 1–10 mg/mL, éthanol 0,1–1 mg/mL, PBS (pH 7,2) 1–10 mg/mL
• Paramètres physicochimiques calculés : densité environ 1,201 g/cm³ ; point d’ébullition environ 727,5 °C (760 mmHg, calculé) ; LogP environ 2,38 ; donneurs de liaisons hydrogène 4 / accepteurs 9 ; liaisons libres en rotation 14
• Conditions de conservation : hermétiquement fermé, à l’abri de la lumière, réfrigéré à 2–8 °C ; hygroscopique — protection par gaz inerte et conservation à l’abri de l’humidité recommandées

Applications

• Traitement d’urgence des tachyarythmies périopératoires : pour la prise en charge d’urgence des tachyarythmies telles que la fibrillation auriculaire, le flutter auriculaire et la tachycardie sinusale sous surveillance hémodynamique ; des études randomisées en double aveugle contre placebo ont montré sa supériorité significative par rapport au placebo
• Prévention de la fibrillation auriculaire postopératoire (POAF) : l’administration prophylactique en période périopératoire de chirurgie cardiaque et autre réduit significativement l’incidence de la POAF dans la semaine suivant la chirurgie (par rapport au diltiazem, au placebo ou à l’absence de traitement)
• Fibrillation auriculaire/flutter auriculaire avec dysfonction ventriculaire gauche : plus efficace que la digoxine ; supérieur au diltiazem pour la conversion de la fibrillation auriculaire postopératoire en rythme sinusal
• Milieu de soins intensifs et réanimation : pour le contrôle de la fréquence cardiaque chez les patients critiques tels que ceux atteints de sepsis — réduit la fréquence cardiaque et favorise la restauration du rythme sinusal sans provoquer d’hypotension ni de détérioration hémodynamique ; également utilisé en première intention pour les tachyarythmies chez les patients insuffisants cardiaques, et pour la modulation hémodynamique et de la réponse au stress lors d’interventions telles que l’intervention coronarienne percutanée (PCI), l’intubation/extubation trachéale et l’électroconvulsivothérapie
• Avantages cliniques : début d’action rapide (environ 30 secondes), demi-vie courte (environ 4 minutes), sélectivité β₁ élevée (β₁/β₂ environ 255:1), risque relativement faible d’hypotension et de bradycardie — facilitant une utilisation titrée chez les patients hémodynamiquement instables
• Formulation et fabrication : compatible avec deux formes galéniques — concentré injectable (par ex. 20 mg/2 mL) et poudre pour injection (par ex. poudre lyophilisée 300 mg, 600 mg) ; en tant qu’API, utilisé pour le développement et la validation de méthodes analytiques, la recherche sur les substances apparentées, l’évaluation de la stabilité, ainsi que la montée en échelle GMP et la fabrication sous contrat CMO/CDMO

Avis de sécurité : ce produit est un principe actif pharmaceutique (API) destiné uniquement à un usage industriel, de recherche et de fabrication pharmaceutique légitime, et ne constitue pas un guide clinique ou d’auto-administration pour l’utilisateur final. Le produit fini est administré par voie intraveineuse et doit être utilisé par du personnel médical professionnel sous surveillance ECG et tensionnelle ; classification SGH : irritation cutanée (H315) et irritation oculaire (H319) — porter des gants de protection, des lunettes et un masque lors de la manipulation.

Informations produit : veuillez nous contacter. Ces informations sont fournies à titre indicatif uniquement.