Gadoxetato Dissódico

Visão Geral do Produto

O gadoxetato dissódico (Gd-EOB-DTPA, código de desenvolvimento ZK 139834) foi desenvolvido pela Bayer e é comercializado como Primovist (UE e outras regiões) / Eovist (EUA). Foi aprovado pela FDA a 3 de julho de 2008 e aprovado na Nova Zelândia e outras regiões em março de 2012. Uma injeção de gadoxetato dissódico também está comercializada na China.

A engenhosidade da sua conceção estrutural: é um derivado anfipático obtido pela introdução covalente de um grupo lipofílico etoxibenzilo (EOB) na estrutura do agente de contraste clássico de gadolínio Gd-DTPA (gadopentetato de dimeglumina). Esta modificação traz três alterações fundamentais:

1. Direcionamento para os hepatócitos — o grupo EOB permite que a molécula seja captada pelos hepatócitos com funcionamento normal através dos polipeptídeos transportadores de aniões orgânicos (OATP, principalmente OATP1B1/1B3), sendo depois excretada na bílis através das proteínas associadas à resistência a múltiplos fármacos (MRP2, etc.). O tecido hepático normal é assim reforçado, enquanto os tecidos lesionalis como o carcinoma hepatocelular e as metástases, que carecem de hepatócitos funcionais, praticamente não captam nada — criando um contraste acentuado.
2. Aumento da ligação às proteínas — a ligação às proteínas plasmáticas é superior à de outros agentes de contraste de gadolínio (a literatura reporta <10%, mas superior a outros GBCAs), produzindo uma relaxividade T1 mais elevada: aproximadamente 6,9 L·mmol⁻¹·s⁻¹ em plasma a 1,5 T, com reforço de sinal mais pronunciado.
3. Excreção por via dupla — aproximadamente 50% excretado por via renal e 50% por via hepática/biliar, permitindo tanto a imagiologia da fase hepatobiliar como a avaliação da drenagem biliar.

Princípio de imagiologia: o Gd³⁺ é um ião metálico lantanídeo com 7 eletrões desemparelhados; quando colocado num campo magnético, gera um grande momento magnético e campo magnético local, encurtando os tempos de relaxação T1 e T2 dos protões da água circundante. À dose recomendada, a observação com sequências ponderadas em T1 é a mais sensível, manifestando-se como aumento do sinal tecidual (hiperintensidade).

Estabilidade de quelação: o EOB-DTPA forma com o Gd³⁺ um complexo de estabilidade termodinâmica extremamente elevada, com uma constante de estabilidade termodinâmica de log K_GdL = 23,46 (alguma literatura regista −23,46, uma diferença de convenção de sinal), o que ajuda a reduzir o risco de libertação de iões de gadolínio livres.

Especificações Técnicas

• Normas: CHP/USP/EP
• Especificação: 0,99 (pureza ≥99,0%); graus reagente/padrão comummente ≥95% (calculado por análise elementar de gadolínio, Sigma-Aldrich) ou ≥98%
• N.º CAS: 135326-22-6 (EINECS 218-362-5; UNII; KEGG DRUG D04288; DrugBank DB08884; ATC V08CA10; PubChem CID 450096/9961939)
• Fórmula molecular: C₂₃H₂₈GdN₃Na₂O₁₁ (também pode ser escrita como C₂₃H₂₈N₃O₁₁Gd·2Na ou GdC₂₃H₂₈N₃O₁₁Na₂)
• Peso molecular: 725,71 (consistente entre Sigma-Aldrich, Alfa Chemistry, ChemicalBook e MCE); o rótulo da FDA e os folhetos informativos chineses reportam 725,72 (diferença de arredondamento). A massa exata depende da composição isotópica
• Aspeto: pó ou sólido cristalino branco a esbranquiçado / branco a bege; fortemente higroscópico, deve ser armazenado com dessecante
• Pureza (HPLC / análise elementar de gadolínio): ≥ 99,0%
• Ponto de fusão: não foi encontrado nenhum ponto de fusão oficial na CHP/USP/EP nem na documentação FDA/EMA publicada. Como sal de quelato metálico, tipicamente decompõe-se a temperatura elevada em vez de fundir; a prática da indústria é substituir o ensaio do ponto de fusão por análise termogravimétrica (TGA) / calorimetria diferencial de varrimento (DSC), juntamente com controlos de humidade, teor de gadolínio e substâncias relacionadas; se este campo for obrigatório no site, recomendamos introduzir “não aplicável” ou “≥250 °C decompõe-se (conforme medição)” e não recomendamos citar valores de fontes não autorizadas
• Rotação ótica específica: não encontrada em farmacopeias ou normas autorizadas; a molécula contém um centro quiral (4S); o controlo de qualidade é tipicamente conseguido através de HPLC quiral/pureza enantiomérica e confirmação estrutural (RMN, MS, teor de gadolínio)
• Nome químico: ácido (4S)-4-(4-etoxibenzil)-3,6,9-tris(carboximetil)-3,6,9-triazaundecanodioico, complexo de gadolínio, sal dissódico; IUPAC: 2-[[2-[bis(carboxilatometil)amino]-3-(4-etoxifenil)propil]-[2-[bis(carboxilatometil)amino]etil]amino]acetato de dissódio gadolínio(3+)
• Estereoquímica: configuração única (4S)
• Solubilidade: altamente hidrossolúvel (Sigma-Aldrich: H₂O 2 mg/mL, límpido; descrito na literatura como altamente hidrossolúvel); solúvel em DMSO; praticamente insolúvel em solventes orgânicos. Coeficiente de partição n-butanol/tampão pH 7,6 de aproximadamente 0,011 (extremamente hidrofílico)
• Parâmetros físico-químicos da formulação (injeção de 0,25 mmol/mL, 37 °C): osmolalidade 688 mOsm/kg H₂O; viscosidade 1,19 mPa·s; densidade 1,088 g/mL; pH 6,8–8,0
• Constante de estabilidade: log K_GdL = 23,46
• Relaxividade T1: aproximadamente 6,9 L·mmol⁻¹·s⁻¹ (1,5 T, plasma); a relaxividade diminui ligeiramente com o aumento da intensidade do campo
• Parâmetros farmacocinéticos: ligação às proteínas plasmáticas <10%; semivida terminal em adultos saudáveis de aproximadamente 0,91–0,95 horas; depuração sérica total de aproximadamente 250 mL/min, depuração renal de aproximadamente 120 mL/min; não metabolizado; aproximadamente 50% excretado na urina e 50% nas fezes (bílis); os transportadores envolvidos incluem OATP1B1/1B3 (captação) e MRP2/ABCC2, ABCC3, ABCC4 (efluxo)
• Parâmetros físico-químicos calculados: LogP aproximadamente −7,35; aceitadores de ligações de hidrogénio 14, dadores 0; área de superfície polar topológica aproximadamente 219,6 Ų
• Condições de armazenamento: fortemente higroscópico — armazenar fechado, com dessecante, protegido da luz; a Sigma-Aldrich recomenda −10 a −25 °C; outras fontes recomendam 2–8 °C sob gás inerte (azoto ou árgon), ou 4 °C fechado e protegido da humidade; as soluções devem ser aliquotadas — estável 6 meses a −80 °C e 1 mês a −20 °C

Aplicações

• Deteção e caraterização de lesões hepáticas focais (indicação central): para uso diagnóstico, apenas por administração intravenosa. Fornece informação de caraterização para lesões hepáticas focais (p. ex., carcinoma hepatocelular, metástases hepáticas, lesões benignas) na ressonância magnética ponderada em T1, para deteção e caraterização de lesões. Três estudos pivotais de fase III mostraram que a combinação de RM sem contraste e RM com gadoxetato alcançou uma melhoria estatisticamente significativa na sensibilidade de deteção de lesões em comparação com a RM sem contraste isolada
• Posologia e administração: adultos: 0,1 mL/kg de peso corporal (equivalente a 0,025 mmol/kg); administrar por injeção intravenosa em bolus através de uma agulha de calibre largo ou cateter permanente (recomendado 18–20 G) a uma velocidade de 1–2 mL/s, seguida de um flush de 5 mL de solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% para assegurar a administração completa do fármaco. Não é necessário ajuste de dose em doentes idosos (≥65 anos), com compromisso hepático ou com compromisso renal, mas é necessária precaução em doentes com compromisso renal grave
• Imagiologia da fase hepatobiliar (HBP): como aproximadamente 50% é captado pelos hepatócitos e excretado na bílis, pode obter-se reforço hepatócito-específico na fase tardia (hepatobiliar) após a injeção, para avaliar a função hepática, a anatomia e drenagem biliares, e para diferenciar lesões benignas contendo hepatócitos funcionais (p. ex., hiperplasia nodular focal) de lesões malignas sem hepatócitos
• Imagiologia do sistema biliar: a sua propriedade de excreção biliar permite a visualização por RM da vesícula biliar e dos canais biliares
• Investigação farmacológica e de mecanismo: para estudos dos transportadores OATP/MRP, mecanismos de captação hepatocelular e excreção biliar, medição da relaxividade T1/T2, e avaliação da estabilidade do quelato de gadolínio e da libertação de gadolínio livre
• Formulação e fabricação: para o desenvolvimento de formulações da injeção (181,43 mg/mL, equivalente a 0,25 mmol/mL; seringa de vidro pré-cheia de 10 mL); os excipientes incluem caloxetato trissódico (agente quelante), trometamina (tampão), ácido clorídrico/hidróxido de sódio (ajuste de pH) e nenhum conservante antimicrobiano. Os pontos críticos de controlo de fabricação incluem o teor de gadolínio e a estabilidade de complexação, Gd³⁺ livre, substâncias relacionadas, pH (6,8–8,0) e osmolalidade, bem como o controlo de humidade decorrente da higroscopicidade do API; adequado para desenvolvimento e validação de métodos analíticos, estudos de estabilidade e ampliação de escala GMP e fabricação por contrato CMO/CDMO

Aviso de segurança: Este produto é um ingrediente farmacêutico ativo (API) destinado exclusivamente a utilizações industriais, de investigação e de fabricação farmacêutica legítimas, e não constitui orientação clínica para o utilizador final nem de autoadministração. O produto acabado é um medicamento sujeito a receita médica e deve ser utilizado por radiologistas especialistas em instalações equipadas com equipamento e pessoal de reanimação. Advertências para os agentes de contraste à base de gadolínio (GBCA): a utilização de GBCAs em doentes com compromisso renal grave pode aumentar o risco de fibrose sistémica nefrogénica (NSF); a função renal deve ser avaliada antes da administração. Em doentes com insuficiência renal em fase terminal, a semivida terminal prolonga-se aproximadamente 12 vezes, a AUC aumenta aproximadamente 6 vezes e o reforço hepático fica marcadamente reduzido. Foram reportadas reações de hipersensibilidade (incluindo anafilaxia). As reações adversas mais comuns (≥0,5%) são náusea, cefaleia, sensação de calor, tontura e dor lombar. Em sobredosagem, o fármaco pode ser parcialmente removido por hemodiálise (uma única sessão de diálise de 3 horas remove aproximadamente 30% da dose administrada). O API está classificado no GHS como toxicidade oral aguda categoria 4, irritação cutânea categoria 2, irritação ocular categoria 2 e toxicidade para órgãos-alvo específicos (irritação respiratória) categoria 3 (H302/H315/H319/H335); durante o manuseamento, usar luvas de proteção, vestuário de proteção e proteção ocular/facial, e evitar a inalação de poeiras.

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