Gadoxetato Disódico

Descripción general del producto

El gadoxetato disódico (Gd-EOB-DTPA, código de desarrollo ZK 139834) fue desarrollado por Bayer y comercializado como Primovist (UE y otras regiones) / Eovist (EE. UU.). Fue aprobado por la FDA el 3 de julio de 2008, y aprobado en Nueva Zelanda y otras regiones en marzo de 2012. También se comercializa una inyección de gadoxetato disódico en China.

El ingenio de su diseño estructural: es un derivado anfipático obtenido mediante la introducción covalente de un grupo lipofílico etoxibencilo (EOB) sobre el esqueleto del agente de contraste de gadolinio clásico Gd-DTPA (gadopentetato de dimeglumina). Esta modificación aporta tres cambios clave:

1. Orientación hacia los hepatocitos — el grupo EOB permite que la molécula sea captada por los hepatocitos que funcionan normalmente a través de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP, principalmente OATP1B1/1B3), y luego excretada a la bilis a través de las proteínas asociadas a la resistencia a múltiples fármacos (MRP2, etc.). El tejido hepático normal se realza así, mientras que los tejidos lesionales como el carcinoma hepatocelular y las metástasis, que carecen de hepatocitos funcionales, prácticamente no captan nada — creando un contraste marcado.
2. Mayor unión a proteínas — la unión a proteínas plasmáticas es mayor que la de otros agentes de contraste de gadolinio (la literatura reporta <10%, pero mayor que otros GBCA), lo que produce una mayor relatividad T1: aproximadamente 6.9 L·mmol⁻¹·s⁻¹ en plasma a 1.5 T, con un realce de señal más pronunciado.
3. Excreción por vía dual — aproximadamente 50% excretado por vía renal y 50% por vía hepática/biliar, lo que permite tanto la imagen en fase hepatobiliar como la evaluación del drenaje biliar.

Principio de imagen: el Gd³⁺ es un ion metálico lantánido con 7 electrones desapareados; cuando se coloca en un campo magnético genera un gran momento magnético y un campo magnético local, acortando los tiempos de relajación T1 y T2 de los protones del agua circundante. A la dosis recomendada, la observación con secuencias potenciadas en T1 es la más sensible, manifestándose como un aumento de la señal tisular (brillo).

Estabilidad de la quelación: el EOB-DTPA forma un complejo con Gd³⁺ de estabilidad termodinámica extremadamente alta, con una constante de estabilidad termodinámica de log K_GdL = 23.46 (parte de la literatura registra −23.46, una diferencia en la convención de signos), lo que ayuda a reducir el riesgo de liberación de iones de gadolinio libres.

Especificaciones técnicas

• Normas: CHP/USP/EP
• Especificación: 0.99 (pureza ≥99.0%); los grados reactivo/estándar suelen ser ≥95% (calculado por análisis elemental de gadolinio, Sigma-Aldrich) o ≥98%
• N.º CAS: 135326-22-6 (EINECS 218-362-5; UNII; KEGG DRUG D04288; DrugBank DB08884; ATC V08CA10; PubChem CID 450096/9961939)
• Fórmula molecular: C₂₃H₂₈GdN₃Na₂O₁₁ (también puede escribirse como C₂₃H₂₈N₃O₁₁Gd·2Na o GdC₂₃H₂₈N₃O₁₁Na₂)
• Peso molecular: 725.71 (coinciden Sigma-Aldrich, Alfa Chemistry, ChemicalBook y MCE); el etiquetado de la FDA y los prospectos chinos reportan 725.72 (diferencia de redondeo). La masa exacta depende de la composición isotópica
• Aspecto: polvo o sólido cristalino blanco a casi blanco / blanco a beige; fuertemente higroscópico, debe almacenarse con desecante
• Pureza (HPLC / análisis elemental de gadolinio): ≥ 99.0%
• Punto de fusión: no se ha encontrado un punto de fusión oficial en CHP/USP/EP ni en la documentación publicada de FDA/EMA. Como sal de quelato metálico, típicamente se descompone a temperatura elevada en lugar de fundirse; la práctica de la industria es sustituir la determinación del punto de fusión por análisis termogravimétrico (TGA) / calorimetría diferencial de barrido (DSC) junto con controles de humedad, contenido de gadolinio y sustancias relacionadas; si este campo es obligatorio en el sitio, recomendamos indicar «no aplicable» o «≥250 °C se descompone (según medición)» y no recomendamos citar valores de fuentes no autorizadas
• Rotación óptica específica: no se encuentra en farmacopeas ni en estándares autorizados; la molécula contiene un centro quiral (4S); el control de calidad se logra típicamente mediante HPLC quiral/pureza enantiomérica y confirmación estructural (RMN, MS, contenido de gadolinio)
• Nombre químico: ácido (4S)-4-(4-etoxibencilo)-3,6,9-tris(carboximetil)-3,6,9-triazaundecanodioico, complejo de gadolinio, sal disódica; IUPAC: 2-[[2-[bis(carboxilatometil)amino]-3-(4-etoxifenil)propil]-[2-[bis(carboxilatometil)amino]etil]amino]acetato de disodio y gadolinio(3+)
• Estereoquímica: configuración única (4S)
• Solubilidad: altamente hidrosoluble (Sigma-Aldrich: H₂O 2 mg/mL, transparente; descrito en la literatura como altamente hidrosoluble); soluble en DMSO; prácticamente insoluble en disolventes orgánicos. Coeficiente de reparto n-butanol/tampón pH 7.6 aproximadamente 0.011 (extremadamente hidrofílico)
• Parámetros fisicoquímicos de la formulación (inyección de 0.25 mmol/mL, 37 °C): osmolalidad 688 mOsm/kg H₂O; viscosidad 1.19 mPa·s; densidad 1.088 g/mL; pH 6.8–8.0
• Constante de estabilidad: log K_GdL = 23.46
• Relatividad T1: aproximadamente 6.9 L·mmol⁻¹·s⁻¹ (1.5 T, plasma); la relatividad disminuye ligeramente con el aumento de la intensidad del campo
• Parámetros farmacocinéticos: unión a proteínas plasmáticas <10%; semivida terminal en adultos sanos aproximadamente 0.91–0.95 horas; aclaramiento sérico total aproximadamente 250 mL/min, aclaramiento renal aproximadamente 120 mL/min; no metabolizado; aproximadamente 50% excretado en la orina y 50% en las heces (bilis); los transportadores implicados incluyen OATP1B1/1B3 (captación) y MRP2/ABCC2, ABCC3, ABCC4 (eflujo)
• Parámetros fisicoquímicos calculados: LogP aproximadamente −7.35; aceptores de enlaces de hidrógeno 14, donadores 0; área de superficie polar topológica aproximadamente 219.6 Ų
• Condiciones de almacenamiento: fuertemente higroscópico — almacenar sellado, con desecante, protegido de la luz; Sigma-Aldrich recomienda de −10 a −25 °C; otras fuentes recomiendan 2–8 °C bajo gas inerte (nitrógeno o argón), o 4 °C sellado y a prueba de humedad; las soluciones deben alicuotarse — estable 6 meses a −80 °C y 1 mes a −20 °C

Aplicaciones

• Detección y caracterización de lesiones hepáticas focales (indicación principal): para uso diagnóstico, solo administración intravenosa. Proporciona información de caracterización para lesiones hepáticas focales (p. ej., carcinoma hepatocelular, metástasis hepáticas, lesiones benignas) en la resonancia magnética potenciada en T1, para la detección y caracterización de lesiones. Tres estudios pivotales de fase III mostraron que la combinación de RM sin contraste y RM con gadoxetato logró una mejora estadísticamente significativa en la sensibilidad de detección de lesiones en comparación con la RM sin contraste sola
• Dosis y administración: adultos: 0.1 mL/kg de peso corporal (equivalente a 0.025 mmol/kg); administrar por inyección intravenosa en bolo a través de una aguja de calibre grueso o catéter permanente (se recomienda 18–20 G) a una velocidad de 1–2 mL/s, seguida de un lavado con 5 mL de inyección de cloruro de sodio al 0.9% para garantizar la administración completa del fármaco. No se requiere ajuste de dosis en pacientes ancianos (≥65 años), con insuficiencia hepática o con insuficiencia renal, pero se requiere precaución en pacientes con insuficiencia renal grave
• Imagen en fase hepatobiliar (HBP): debido a que aproximadamente el 50% es captado por los hepatocitos y excretado a la bilis, puede obtenerse un realce hepatocito-específico en la fase retardada (hepatobiliar) tras la inyección, para evaluar la función hepática, la anatomía biliar y el drenaje, y para diferenciar las lesiones benignas que contienen hepatocitos funcionales (p. ej., hiperplasia nodular focal) de las lesiones malignas que carecen de hepatocitos
• Imagen del sistema biliar: su propiedad de excreción biliar permite la visualización por RM de la vesícula biliar y los conductos biliares
• Investigación farmacológica y de mecanismo: para estudios de los transportadores OATP/MRP, mecanismos de captación hepatocitaria y excreción biliar, medición de la relatividad T1/T2, y evaluación de la estabilidad del quelato de gadolinio y la liberación de gadolinio libre
• Formulación y fabricación: para el desarrollo de formulaciones de la inyección (181.43 mg/mL, equivalente a 0.25 mmol/mL; jeringa de vidrio precargada de 10 mL); los excipientes incluyen caloxetato trisódico (agente quelante), trometamina (tampón), ácido clorhídrico/hidróxido de sodio (ajuste de pH), y sin conservante antimicrobiano. Los puntos críticos de control de fabricación incluyen el contenido de gadolinio y la estabilidad de la complejación, el Gd³⁺ libre, las sustancias relacionadas, el pH (6.8–8.0) y la osmolalidad, así como el control de la humedad derivado de la higroscopicidad del API; adecuado para el desarrollo y validación de métodos analíticos, estudios de estabilidad, y escalado GMP y fabricación por contrato CMO/CDMO

Aviso de seguridad: Este producto es un ingrediente farmacéutico activo (API) destinado únicamente a usos industriales, de investigación y de fabricación farmacéutica legítimos, y no constituye orientación clínica o de autoadministración para el usuario final. El producto terminado es un medicamento con receta y debe ser utilizado por radiólogos especialistas en entornos equipados con equipos y personal de reanimación. Advertencias para los agentes de contraste basados en gadolinio (GBCA): el uso de GBCA en pacientes con insuficiencia renal grave puede aumentar el riesgo de fibrosis sistémica nefrogénica (FSN); la función renal debe evaluarse antes de la administración. En pacientes con insuficiencia renal terminal, la semivida terminal se prolonga aproximadamente 12 veces, el AUC aumenta aproximadamente 6 veces y el realce hepático se reduce notablemente. Se han reportado reacciones de hipersensibilidad (incluida anafilaxia). Las reacciones adversas más comunes (≥0.5%) son náuseas, cefalea, sensación de calor, mareos y dolor de espalda. En caso de sobredosis, el fármaco puede eliminarse parcialmente por hemodiálisis (una sola sesión de diálisis de 3 horas elimina aproximadamente el 30% de la dosis administrada). El API está clasificado según el GHS como toxicidad oral aguda categoría 4, irritación cutánea categoría 2, irritación ocular categoría 2 y toxicidad específica de órgano diana (irritación respiratoria) categoría 3 (H302/H315/H319/H335); al manipularlo, utilice guantes de protección, ropa de protección y protección ocular/facial, y evite la inhalación de polvo.

Información del producto: contáctenos. Esta información es solo de referencia.