Gadoxétate disodique

Aperçu du produit

Le gadoxétate disodique (Gd-EOB-DTPA, code de développement ZK 139834) a été développé par Bayer et est commercialisé sous les noms Primovist (UE et autres régions) / Eovist (États-Unis). Il a été approuvé par la FDA le 3 juillet 2008, et approuvé en Nouvelle-Zélande et dans d’autres régions en mars 2012. Une injection de gadoxétate disodique est également commercialisée en Chine.

L’ingéniosité de sa conception structurale : c’est un dérivé amphipathique obtenu par introduction covalente d’un groupe lipophile éthoxybenzyle (EOB) sur le squelette du produit de contraste au gadolinium classique Gd-DTPA (gadopentétate de diméglumine). Cette modification apporte trois changements clés :

1. Ciblage hépatocytaire — le groupe EOB permet à la molécule d’être captée par les hépatocytes normalement fonctionnels via les polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP, principalement OATP1B1/1B3), puis excrétée dans la bile via les protéines associées à la résistance aux médicaments multiples (MRP2, etc.). Le tissu hépatique normal est ainsi rehaussé, tandis que les tissus lésionnels tels que le carcinome hépatocellulaire et les métastases, dépourvus d’hépatocytes fonctionnels, n’en captent pratiquement pas — créant un contraste marqué.
2. Liaison accrue aux protéines — la liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à celle des autres produits de contraste au gadolinium (la littérature rapporte <10 %, mais supérieure aux autres GBCA), conférant une relaxivité T1 plus élevée : environ 6,9 L·mmol⁻¹·s⁻¹ dans le plasma à 1,5 T, avec un rehaussement du signal plus prononcé.
3. Excrétion à double voie — environ 50 % excrété par voie rénale et 50 % par voie hépatique/biliaire, permettant à la fois l’imagerie de la phase hépato-biliaire et l’évaluation du drainage biliaire.

Principe d’imagerie : le Gd³⁺ est un ion de métal lanthanide possédant 7 électrons célibataires ; placé dans un champ magnétique, il génère un moment magnétique et un champ magnétique local importants, raccourcissant les temps de relaxation T1 et T2 des protons de l’eau environnante. À la dose recommandée, l’observation en séquences pondérées en T1 est la plus sensible, se traduisant par une augmentation du signal tissulaire (rehaussement).

Stabilité de la chélation : l’EOB-DTPA forme avec le Gd³⁺ un complexe d’une stabilité thermodynamique extrêmement élevée, avec une constante de stabilité thermodynamique de log K_GdL = 23,46 (certaines publications indiquent −23,46, une différence de convention de signe), ce qui contribue à réduire le risque de libération d’ions gadolinium libres.

Spécifications techniques

• Normes : CHP/USP/EP
• Spécification : 0,99 (pureté ≥99,0 %) ; les grades réactif/étalon sont couramment ≥95 % (calculés par analyse élémentaire du gadolinium, Sigma-Aldrich) ou ≥98 %
• N° CAS : 135326-22-6 (EINECS 218-362-5 ; UNII ; KEGG DRUG D04288 ; DrugBank DB08884 ; ATC V08CA10 ; PubChem CID 450096/9961939)
• Formule moléculaire : C₂₃H₂₈GdN₃Na₂O₁₁ (peut également s’écrire C₂₃H₂₈N₃O₁₁Gd·2Na ou GdC₂₃H₂₈N₃O₁₁Na₂)
• Masse moléculaire : 725,71 (valeur concordante entre Sigma-Aldrich, Alfa Chemistry, ChemicalBook et MCE) ; l’étiquetage FDA et les notices chinoises rapportent 725,72 (différence d’arrondi). La masse exacte dépend de la composition isotopique
• Aspect : poudre cristalline ou solide blanche à blanc cassé / blanche à beige ; fortement hygroscopique, doit être conservée avec dessicant
• Pureté (HPLC / analyse élémentaire du gadolinium) : ≥ 99,0 %
• Point de fusion : aucun point de fusion officiel n’a été trouvé dans la CHP/USP/EP ni dans la documentation FDA/EMA publiée. En tant que sel de chélate métallique, il se décompose généralement à température élevée plutôt que de fondre ; la pratique industrielle consiste à remplacer l’essai du point de fusion par l’analyse thermogravimétrique (TGA) / l’analyse calorimétrique différentielle à balayage (DSC) associées à des contrôles de l’humidité, de la teneur en gadolinium et des substances apparentées ; si ce champ est obligatoire sur le site, nous recommandons d’indiquer « sans objet » ou « ≥250 °C se décompose (selon mesure) » et déconseillons de citer des valeurs issues de sources non officielles
• Pouvoir rotatoire spécifique : non trouvé dans les pharmacopées ou les normes officielles ; la molécule contient un centre chiral (4S) ; le contrôle qualité est généralement assuré par HPLC chirale/pureté énantiomérique et confirmation structurale (RMN, MS, teneur en gadolinium)
• Nom chimique : acide (4S)-4-(4-éthoxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxyméthyl)-3,6,9-triazaundécanedioïque, complexe de gadolinium, sel disodique ; IUPAC : 2-[[2-[bis(carboxylatométhyl)amino]-3-(4-éthoxyphényl)propyl]-[2-[bis(carboxylatométhyl)amino]éthyl]amino]acétate de disodium gadolinium(3+)
• Stéréochimie : configuration unique (4S)
• Solubilité : hautement hydrosoluble (Sigma-Aldrich : H₂O 2 mg/mL, limpide ; décrit dans la littérature comme hautement hydrosoluble) ; soluble dans le DMSO ; pratiquement insoluble dans les solvants organiques. Coefficient de partage n-butanol/tampon pH 7,6 d’environ 0,011 (extrêmement hydrophile)
• Paramètres physicochimiques de la formulation (injection à 0,25 mmol/mL, 37 °C) : osmolalité 688 mOsm/kg H₂O ; viscosité 1,19 mPa·s ; densité 1,088 g/mL ; pH 6,8–8,0
• Constante de stabilité : log K_GdL = 23,46
• Relaxivité T1 : environ 6,9 L·mmol⁻¹·s⁻¹ (1,5 T, plasma) ; la relaxivité diminue légèrement avec l’augmentation de l’intensité du champ
• Paramètres pharmacocinétiques : liaison aux protéines plasmatiques <10 % ; demi-vie terminale chez l’adulte sain environ 0,91–0,95 heure ; clairance sérique totale environ 250 mL/min, clairance rénale environ 120 mL/min ; non métabolisé ; environ 50 % excrété dans les urines et 50 % dans les fèces (bile) ; les transporteurs impliqués comprennent OATP1B1/1B3 (captation) et MRP2/ABCC2, ABCC3, ABCC4 (efflux)
• Paramètres physicochimiques calculés : LogP environ −7,35 ; accepteurs de liaisons hydrogène 14, donneurs 0 ; surface polaire topologique environ 219,6 Ų
• Conditions de conservation : fortement hygroscopique — conserver hermétiquement fermé, avec dessicant, à l’abri de la lumière ; Sigma-Aldrich recommande −10 à −25 °C ; d’autres sources recommandent 2–8 °C sous gaz inerte (azote ou argon), ou 4 °C hermétiquement fermé et à l’abri de l’humidité ; les solutions doivent être aliquotées — stables 6 mois à −80 °C et 1 mois à −20 °C

Applications

• Détection et caractérisation des lésions hépatiques focales (indication principale) : à usage diagnostique, administration intraveineuse uniquement. Fournit des informations de caractérisation des lésions hépatiques focales (par ex. carcinome hépatocellulaire, métastases hépatiques, lésions bénignes) en imagerie par résonance magnétique pondérée en T1, pour la détection et la caractérisation des lésions. Trois études pivots de phase III ont montré que l’association de l’IRM sans injection et de l’IRM rehaussée au gadoxétate apportait une amélioration statistiquement significative de la sensibilité de détection des lésions par rapport à l’IRM sans injection seule
• Posologie et administration : adultes : 0,1 mL/kg de poids corporel (équivalent à 0,025 mmol/kg) ; administrer par injection intraveineuse en bolus à travers une aiguille de grand calibre ou un cathéter à demeure (18–20 G recommandé) à un débit de 1–2 mL/s, suivi d’un rinçage avec 5 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % pour assurer l’administration complète du médicament. Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients âgés (≥65 ans), insuffisants hépatiques ou insuffisants rénaux, mais la prudence est requise chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère
• Imagerie de la phase hépato-biliaire (HBP) : environ 50 % étant captés par les hépatocytes et excrétés dans la bile, un rehaussement hépatocyte-spécifique peut être obtenu en phase retardée (hépato-biliaire) après injection, pour évaluer la fonction hépatique, l’anatomie et le drainage biliaires, et pour différencier les lésions bénignes contenant des hépatocytes fonctionnels (par ex. l’hyperplasie nodulaire focale) des lésions malignes dépourvues d’hépatocytes
• Imagerie du système biliaire : sa propriété d’excrétion biliaire permet la visualisation en IRM de la vésicule biliaire et des voies biliaires
• Recherche pharmacologique et mécanistique : pour les études des transporteurs OATP/MRP, les mécanismes de captation hépatocytaire et d’excrétion biliaire, la mesure de la relaxivité T1/T2, et l’évaluation de la stabilité des chélates de gadolinium et de la libération de gadolinium libre
• Formulation et fabrication : pour le développement de formulations de l’injection (181,43 mg/mL, équivalent à 0,25 mmol/mL ; seringue préremplie en verre de 10 mL) ; les excipients comprennent le caloxétate trisodique (agent chélateur), la trométhamine (tampon), l’acide chlorhydrique/hydroxyde de sodium (ajustement du pH), et aucun conservateur antimicrobien. Les points critiques de contrôle en fabrication comprennent la teneur en gadolinium et la stabilité de complexation, le Gd³⁺ libre, les substances apparentées, le pH (6,8–8,0) et l’osmolalité, ainsi que le contrôle de l’humidité lié à l’hygroscopicité de l’API ; adapté au développement et à la validation de méthodes analytiques, aux études de stabilité, ainsi qu’à la montée en échelle GMP et à la fabrication sous contrat CMO/CDMO

Avis de sécurité : ce produit est un principe actif pharmaceutique (API) destiné uniquement à un usage industriel, de recherche et de fabrication pharmaceutique légitime, et ne constitue pas un guide clinique ou d’auto-administration pour l’utilisateur final. Le produit fini est un médicament sur ordonnance et doit être utilisé par des radiologues spécialisés dans des établissements équipés de matériel et de personnel de réanimation. Avertissements pour les produits de contraste à base de gadolinium (GBCA) : l’utilisation de GBCA chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère peut augmenter le risque de fibrose néphrogénique systémique (NSF) ; la fonction rénale doit être évaluée avant l’administration. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale, la demi-vie terminale est prolongée d’environ 12 fois, l’ASC est augmentée d’environ 6 fois et le rehaussement hépatique est nettement réduit. Des réactions d’hypersensibilité (y compris l’anaphylaxie) ont été rapportées. Les effets indésirables les plus fréquents (≥0,5 %) sont les nausées, les céphalées, la sensation de chaleur, les vertiges et les dorsalgies. En cas de surdosage, le médicament peut être partiellement éliminé par hémodialyse (une seule séance de dialyse de 3 heures élimine environ 30 % de la dose administrée). L’API est classée SGH toxicité aiguë par voie orale catégorie 4, irritation cutanée catégorie 2, irritation oculaire catégorie 2 et toxicité spécifique pour certains organes cibles (irritation respiratoire) catégorie 3 (H302/H315/H319/H335) ; lors de la manipulation, porter des gants de protection, des vêtements de protection et une protection oculaire/faciale, et éviter l’inhalation de poussières.

Informations produit : veuillez nous contacter. Ces informations sont fournies à titre indicatif uniquement.