غادوكسيتات ثنائي الصوديوم (Gadoxetate Disodium)

نظرة عامة على المنتج

غادوكسيتات ثنائي الصوديوم (Gd-EOB-DTPA، رمز التطوير ZK 139834) طوّرته شركة Bayer وسُوق باسم Primovist (الاتحاد الأوروبي والمناطق الأخرى) / Eovist (الولايات المتحدة). وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في 3 يوليو 2008، ووافق عليه في نيوزيلندا ومناطق أخرى في مارس 2012. يُسوّق حقن غادوكسيتات ثنائي الصوديوم أيضاً في الصين.

عبقرية تصميمه البنيوي: وهو مشتق أمفيباتي يتم الحصول عليه بإدخال مجموعة إيثوكسي بنزيل (EOB) محبة للدهون تساهمياً على هيكل عامل التباين المغناطيسي الكلاسيكي Gd-DTPA (غادوبينات ثنائي الميغلومين). يحدث هذا التعديل ثلاثة تغييرات أساسية:

1. الاستهداف للخلايا الكبدية — تُمكّن مجموعة EOB الجزيء من أن يُستوعب من قبل الخلايا الكبدية العاملة بشكل طبيعي عبر بولي الببتيدات المنقلة للأنيونات العضوية (OATP، بشكل أساسي OATP1B1/1B3)، ثم يُطرَح في الصفراء عبر بروتينات مقاومة الأدوية متعددة (MRP2، إلخ). وبذلك يُعزّز النسيج الكبدي الطبيعي، بينما آفات الأنسجة مثل سرطان الخلايا الكبدية والانبثاثات، التي تفتقر إلى خلايا كبدية عاملة، لا تستوعب تقريباً أي كمية — مما يخلق تبايناً حاداً.
2. زيادة الارتباط البروتيني — ارتباط بروتينات البلازما أعلى من عوامل التباين المغناطيسي الأخرى (تُبلّغ المراجع <10%، لكنه أعلى من GBCAs الأخرى)، مما يؤدي إلى استرخاء T1 أعلى: نحو 6.9 L·mmol⁻¹·s⁻¹ في البلازما عند 1.5 T، مع تعزيز إشارة أكثر وضوحاً.
3. الإطراح بمسارين — نحو 50% يُطرَح كلوياً و50% كبدياً/صفراوياً، مما يمكّن من التصوير في المرحلة الصفراوية وتقييم التصريف الصفراوي.

مبدأ التصوير: Gd³⁺ هو أيون معدن لانثانيد يحتوي على 7 إلكترونات غير مزدوجة؛ عند وضعه في مجال مغناطيسي يولد عزماً مغناطيسياً كبيراً ومجالاً مغناطيسياً محلياً، يقصّر زمن استرخاء T1 وT2 لبروتونات الماء المحيطة. عند الجرعة الموصى بها، يكون الملاحظة بـ التسلسلات المرجحة بـ T1 أكثر حساسية، متمثلة في زيادة إشارة الأنسجة (التفتيح).

استقرار التعقيد: يشكل EOB-DTPA مع Gd³⁺ معقّداً بثبات حراري عالٍ للغاية، مع ثابت استقرار حراري log K_GdL = 23.46 (تُسجل بعض المراجع −23.46، فرق في الاصطلاح على الإشارة)، مما يساعد في تقليل خطر تحرير أيون الغادولينيوم الحر.

المواصفات الفنية

• المعايير: CHP/USP/EP
• المواصفة: 0.99 (نقاوة ≥99.0%)؛ الدرجات الكاشفية/المعيارية الشائعة ≥95% (محسوبة بالتحليل العنصري للغادولينيوم، Sigma-Aldrich) أو ≥98%
• رقم CAS: 135326-22-6 (EINECS 218-362-5؛ UNII؛ KEGG DRUG D04288؛ DrugBank DB08884؛ ATC V08CA10؛ PubChem CID 450096/9961939)
• الصيغة الجزيئية: C₂₃H₂₈GdN₃Na₂O₁₁ (قد تُكتب أيضاً C₂₃H₂₈N₃O₁₁Gd·2Na أو GdC₂₃H₂₈N₃O₁₁Na₂)
• الوزن الجزيئي: 725.71 (متطابق عبر Sigma-Aldrich وAlfa Chemistry وChemicalBook وMCE)؛ تُبلّغ ملصق FDA ونشرات العبوات الصينية 725.72 (فرق تقريبي). تعتمد الكتلة الدقيقة على التركيب النظيري
• المظهر: مسحوق أو صلب بلوري أبيض إلى شبه أبيض / أبيض إلى بيج؛ شديد الاسترطاب، يجب تخزينه مع مادة مجففة
• النقاوة (HPLC / التحليل العنصري للغادولينيوم): ≥ 99.0%
• نقطة الانصهار: لم يُعثر على نقطة انصهار رسمية في CHP/USP/EP أو في وثائق FDA/EMA المنشورة. باعتباره ملحاً لمعقّد معدن، فإنه عادةً ما يتحلل عند درجات حرارة مرتفعة بدلاً من الانصهار؛ ومن المتعارف عليه في الصناعة استبدال اختبار نقطة الانصهار بـ التحليل الحراري الوزني (TGA) / مسح الطاقة التفاضلي (DSC) إلى جانب ضبط الرطوبة ومحتوى الغادولينيوم والمواد ذات الصلة؛ إذا كان هذا الحقل إلزامياً على الموقع، ننصح بإدخال “غير منطبق” أو “≥250 °C يتحلل (وفق القياس)” ولا ننصح باقتباس قيم من مصادر غير موثوقة
• الدوران الضوئي النوعي: لم يُعثر عليه في الدستوريات أو المعايير الموثوقة؛ يحتوي الجزيء على مركز كايرالي (4S)؛ يُحقق ضبط الجودة عادةً من خلال HPLC الكايرالي/النقاء التصويري والتأكيد البنيوي (NMR، MS، محتوى الغادولينيوم)
• الاسم الكيميائي: حمض (4S)-4-(4-إيثوكسي بنزيل)-3,6,9-ثلاثي(كاربوكسيميثيل)-3,6,9-ثلاثي أزا أندكانديويك، معقّد الغادولينيوم، ملح ثنائي الصوديوم؛ IUPAC: ثنائي صوديوم 2-[[2-[ثنائي(كاربوكسيلاتوميثيل)أمينو]-3-(4-إيثوكسي فينيل)بروبيل]-[2-[ثنائي(كاربوكسيلاتوميثيل)أمينو]إيثيل]أمينو]أسيتات غادولينيوم(3+)
• الكيمياء الفراغية: تكوين واحد (4S)
• الذوبانية: شديد الذوبان في الماء (Sigma-Aldrich: H₂O 2 mg/mL، صافٍ؛ تُصفه المراجع على أنه شديد الذوبان في الماء)؛ ذواب في DMSO؛ عملياً غير ذواب في المذيبات العضوية. معامل التوزيع ن-بوتانول/محلول منظم pH 7.6 نحو 0.011 (شديد الالتباب بالماء)
• المعاملات الفيزيائية الكيميائية للتركيبة (حقن 0.25 mmol/mL، 37 °C): التناضح 688 mOsm/kg H₂O؛ اللزوجة 1.19 mPa·s؛ الكثافة 1.088 g/mL؛ pH 6.8–8.0
• ثابت الاستقرار: log K_GdL = 23.46
• استرخاء T1: نحو 6.9 L·mmol⁻¹·s⁻¹ (1.5 T، بلازما)؛ ينخفض الاسترخاء قليلاً مع زيادة شدة المجال
• المعاملات الحرائكية الدوائية: ارتباط بروتيني <10%؛ العمر النصفي النهائي لدى البالغين الأصحاء نحو 0.91–0.95 ساعة؛ التصفية الكلية للمصل نحو 250 mL/min، والتصفية الكلوية نحو 120 mL/min؛ لا يستقلب؛ نحو 50% يُطرَح في البول و50% في البراز (الصفراء)؛ تشمل الناقلات المتضمنة OATP1B1/1B3 (استيعاب) وMRP2/ABCC2، ABCC3، ABCC4 (طرد)
• المعاملات الفيزيائية الكيميائية المحسوبة: LogP نحو −7.35؛ مستقبلو روابط الهيدروجين 14، المانحو 0؛ المساحة القطبية السطحية الطوبولوجية نحو 219.6 Ų
• ظروف التخزين: شديد الاسترطاب — يُخزن محكم الإغلاق، مع مادة مجففة، محمياً من الضوء؛ توصي Sigma-Aldrich بـ −10 إلى −25 °C؛ توصي مصادر أخرى بـ 2–8 °C تحت غاز خامل (نيتروجين أو أرغون)، أو 4 °C محكماً الإغلاق ومضاداً للرطوبة؛ يجب تقسيم المحاليل إلى أقسام — مستقر 6 أشهر عند −80 °C وشهر واحد عند −20 °C

التطبيقات

• الكشف والتوصيف للآفات الكبدية البؤرية (الاستطباب الجوهري): للاستخدام التشخيصي، للإعطاء الوريدي فقط. يوفر معلومات توصيف للآفات الكبدية البؤرية (مثل سرطان الخلايا الكبدية، والانبثاثات الكبدية، والآفات الحميدة) في التصوير بالرنين المغناطيسي المرجح بـ T1، للكشف والتوصيف للآفات. أظهرت ثلاث دراسات من المرحلة الثالثة المحورية أن الجمع بين التصوير غير المُعزّز والتصوير المُعزّز بغادوكسيتات حقق تحسناً ذا دلالة إحصائية في حساسية كشف الآفات مقارنة بالتصوير غير المُعزّز وحده
• الجرعة وطريقة الإعطاء: البالغون: 0.1 mL/kg من وزن الجسم (ما يعادل 0.025 mmol/kg)؛ يُعطى بالحقن الوريدي السريع من خلال إبرة تجويفية كبيرة أو قسطرة داخلية (موصى به 18–20 G) بمعدل 1–2 mL/s، يتبعها غسل بـ 5 mL من حقن 0.9% كلوريد الصوديوم لضمان التوصيل الكامل للدواء. لا يتطلب تعديل الجرعة لدى المسنين (≥65 عاماً)، أو مرضى الضعف الكبدي أو الكلوي، لكن يتطلب الحذر لدى مرضى الضعف الكلوي الشديد
• التصوير في المرحلة الصفراوية (HBP): لأن نحو 50% يُستوعب من قبل الخلايا الكبدية ويُطرَح في الصفراء، يمكن الحصول على تعزيز خاص بالخلايا الكبدية في المرحلة المتأخرة (الصفراوية) بعد الحقن، لتقييم وظيفة الكبد والتشريح الصفراوي والتصريف، وللتمييز بين الآفات الحميدة التي تحتوي على خلايا كبدية عاملة (مثل التضخم العقدي البؤري) والآفات الخبيثة التي تفتقر إلى خلايا كبدية
• تصوير الجهاز الصفراوي: تمكّنه خاصية الإطراح الصفراوي من التصوير بالرنين المغناطيسي للمرارة والقنوات الصفراوية
• أبحاث علم الأدوية والآليات: لدراسات ناقلات OATP/MRP، وآليات الاستيعاب الكبدي والإطراح الصفراوي، وقياس استرخاء T1/T2، وتقييم استقرار معقّد الغادولينيوم وتحرير الغادولينيوم الحر
• التركيب والتصنيع: لتطوير تركيبة الحقن (181.43 mg/mL، ما يعادل 0.25 mmol/mL؛ محقن زجاجي مملوء مسبقاً بحجم 10 mL)؛ تشمل المواد المساعدة كالوكسيتات ثلاثي الصوديوم (مخلّب)، وتروميثامين (منظم)، وحمض الهيدروكلوريك/هيدروكسيد الصوديوم (تعديل pH)، ولا يحتوي على مادة حافظة مضادة للميكروبات. تشمل نقاط الضبط الرئيسية في التصنيع محتوى الغادولينيوم واستقرار التعقيد، وGd³⁺ الحر، والمواد ذات الصلة، وpH (6.8–8.0) والتناضح، بالإضافة إلى التحكم في الرطوبة الناتجة عن استرطاب المادة الفعالة؛ مناسب لتطوير وتحقق الطرق التحليلية، ودراسات الاستقرار، والتوسع وفق GMP والتصنيع التعاقدي CMO/CDMO

إشعار السلامة: هذا المنتج مادة دوائية فعالة (API) مخصصة فقط للاستخدام الصناعي والبحثي والتصنيع الدوائي المشروع، ولا يشكل إرشاداً للاستخدام السريري من المستخدم النهائي أو للإعطاء الذاتي. المنتج النهائي دواء بوصفة طبية ويجب أن يُستخدم من قبل أطباء أشعة متخصصين في أماكن مجهزة بمعدات وكوادر الإنعاش. تحذيرات لعوامل تباين الغادولينيوم (GBCA): قد يزيد استخدام GBCAs لدى مرضى الضعف الكلوي الشديد من خطر التليف الجهازي النفروني (NSF)؛ يجب تقييم الوظيفة الكلوية قبل الإعطاء. لدى مرضى الفشل الكلوي في المرحلة النهائية، يمتد العمر النصفي النهائي بنحو 12 ضعفاً، يزداد AUC بنحو 6 أضعاف، وينخفض التعزيز الكبدي بشكل ملحوظ. تم الإبلاغ عن تفاعلات فرط الحساسية (بما في ذلك التأق). أكثر التفاعلات الضارة شيوعاً (≥0.5%) هي الغثيان، والصداع، والشعور بالدفء، والدوار وألم الظهر. في الجرعة الزائدة، يمكن إزالة الدواء جزئياً بالغسيل الكلوي (تزيل جلسة غسيل كلوي واحدة لمدة 3 ساعات نحو 30% من الجرعة المعطاة). المادة الفعالة مصنّفة وفق GHS كـ سمية فموية حادة فئة 4، تهيج جلدي فئة 2، تهيج عيني فئة 2، وسمية عضو مستهدف محدد (تهيج تنفسي) فئة 3 (H302/H315/H319/H335)؛ عند التعامل، ارتدِ قفازات واقية وملابس واقية وحماية للعين/الوجه، وتجنّب استنشاق الغبار.

للحصول على معلومات المنتج، يرجى الاتصال بنا. هذه المعلومات مرجعية فقط.