Gadopentetato de Dimeglumina

Visão Geral do Produto

O gadopentetato de dimeglumina (dimeglumina de Gd-DTPA) é o primeiro agente de contraste para RM à base de gadolínio por via intravenosa a entrar em uso clínico, comercializado como Magnevist, desenvolvido pela Bayer, com código ATC V08CA01. Embora desde então tenham sido introduzidos numerosos quelatos de gadolínio (GBCAs) estruturalmente semelhantes, o gadopentetato de dimeglumina continua a ser o protótipo e o padrão de referência dos “agentes de contraste convencionais do espaço extracelular”.

Composição química: o ácido dietilenotriamina-pentaacético (DTPA, ácido pentético) é quelado com o ião gadolínio trivalente (Gd³⁺) para formar o ácido gadopentético (C₁₄H₂₀GdN₃O₁₀), que é depois salificado com 2 moléculas de meglumina (1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol) — daí o nome “dimeglumina”. Como contra-ião, a meglumina não só melhora a solubilidade em água como também contribui para a osmolalidade e a tolerabilidade da formulação.

Mecanismo de ação: o Gd³⁺ é um ião lantanídeo com 7 eletrões desemparelhados; quando colocado num campo magnético, gera um grande momento magnético que encurta os tempos de relaxação T1 e T2 dos protões da água circundante. Às doses clínicas convencionais, o efeito T1 predomina, manifestando-se como aumento do sinal tecidual (hiperintensidade) nas sequências ponderadas em T1.

Caraterísticas de distribuição in vivo (a origem de “agente de contraste do espaço extracelular”): a molécula é altamente hidrofílica, liga-se às proteínas plasmáticas de forma quase negligenciável e é biologicamente inerte. Após injeção intravenosa, distribui-se rapidamente pelo fluido extracelular (espaço intravascular + intersticial), não entra nas células e não atravessa a barreira hematoencefálica intacta — por esta razão, consegue reforçar três categorias de estruturas: tecidos do SNC sem barreira hematoencefálica (p. ex., a hipófise), tumores extra-axiais (p. ex., meningiomas) e regiões de disrupção da barreira hematoencefálica (p. ex., margens tumorais, lesões inflamatórias/desmielinizantes). Esta é também a sua diferença mais fundamental em relação ao gadoxetato dissódico (que é captado pelos hepatócitos): não tem direcionamento para órgãos ou células e distribui-se de forma não específica.

Excreção: excretado inalterado por filtração glomerular; a depuração é rápida em doentes com função renal normal.

Elementos essenciais da formulação: cada mL contém 469,01 mg de gadopentetato de dimeglumina (equivalente a 0,5 mmol/mL), mais pequenas quantidades de meglumina livre (0,99 mg) e ácido pentético (DTPA, 0,40 mg) — este último servindo como agente quelante para complexar qualquer gadolínio livre que possa dissociar-se e reduzir a toxicidade, uma caraterística de conceção clássica desta classe de formulações.

Especificações Técnicas

• Normas: CHP/USP/EP
• Especificação: 0,99 (pureza ≥99,0%); a monografia farmacopeica ChP da formulação exige que o teor de gadopentetato de dimeglumina (C₁₄H₂₀GdN₃O₁₀·2C₇H₁₇NO₅) seja de 95,0%–105,0% da quantidade declarada
• N.º CAS: 86050-77-3 (gadopentetato de dimeglumina, EINECS 1308068-62-2, UNII 8118U4V3H6, ATC V08CA01, MDL MFCD00867271); o ácido gadopentético correspondente (ácido quelado livre) é 80529-93-7
• Fórmula molecular: C₁₄H₂₀GdN₃O₁₀·2C₇H₁₇NO₅ (utilizada pela ChP e por todos os folhetos informativos); fórmula combinada escrita como C₂₈H₅₄GdN₅O₂₀
• Peso molecular: 938,01 (ChP 2025, folhetos informativos chineses); a monografia do produto Magnevist reporta 938,02; os fornecedores reportam geralmente 938,00; o ácido gadopentético livre C₁₄H₂₀GdN₃O₁₀ é 547,58
• Aspeto: pó cristalino branco ou esbranquiçado; inodoro, sabor ligeiramente doce (ChP e fontes chinesas); os fornecedores descrevem-no geralmente como um sólido branco a esbranquiçado/bege
• Pureza (HPLC): ≥ 99,0%
• Ponto de fusão: não foi encontrado nenhum ponto de fusão oficial na ChP/USP/EP nem na documentação FDA/EMA publicada. Como sal de quelato metálico iónico, tipicamente decompõe-se a temperatura elevada em vez de fundir; a prática da indústria é substituir o ensaio do ponto de fusão por análise termogravimétrica (TGA) / calorimetria diferencial de varrimento (DSC), juntamente com controlos de humidade, teor de gadolínio e substâncias relacionadas. Nota: um fornecedor individual reportou “220 °C (decomposição)”, e existe um valor da literatura de 129 °C (decomposição) para o ácido gadopentético (o ácido livre, 80529-93-7) — são substâncias diferentes e nenhum deles é um valor farmacopeico; se este campo for obrigatório no site, recomendamos introduzir “não aplicável” ou “conforme TGA/DSC medido” e não recomendamos citar diretamente valores de fornecedores
• Rotação ótica específica: não encontrada em farmacopeias ou normas autorizadas; a molécula contém os centros quirais da meglumina (2R,3R,4R,5S); o controlo de qualidade é tipicamente conseguido através do teor de gadolínio, substâncias relacionadas, pH e osmolalidade
• Nome químico: composto de di-hidrogénio [N,N-bis[2-[bis(carboximetil)amino]etil]glicinato(5-)]gadolínio(2-) com 1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol (1:2); em resumo, dimeglumina de gadolínio do ácido dietilenotriamina-pentaacético
• Solubilidade: livremente solúvel em água (ChP e fontes chinesas; a monografia do Magnevist declara “livremente solúvel em água”); grau reagente: DMSO aproximadamente 100 mg/mL (com sonicação), água aproximadamente 10 mg/mL (com sonicação — não contraditório com a solubilidade real à concentração da formulação, uma vez que a formulação é um sistema aquoso de alta concentração de 469 mg/mL)
• Teor de gadolínio: aproximadamente 16,76% (teórico aproximadamente 16,7%)
• Parâmetros físico-químicos da formulação (injeção de 0,5 mmol/mL): concentração do agente de contraste 469,01 mg/mL; osmolalidade a 37 °C de aproximadamente 1960 mOsm/kg H₂O (1,96 Osm/kg); viscosidade 2,9 mPa·s (37 °C) / 4,9 mPa·s (20 °C); densidade 1,195 g/mL (37 °C) / 1,210 g/mL (20 °C); pH 7,0–7,9
• Parâmetros físico-químicos calculados: LogP aproximadamente −12,6; área de superfície polar topológica aproximadamente 431 Ų
• Condições de armazenamento: protegido da luz, fechado, sob gás inerte, à temperatura ambiente ou a 2–8 °C, seco (as recomendações dos fornecedores variam); injeção armazenada a 15–30 °C, protegida da luz (monografia do Magnevist); não congelar

Aplicações

• RM do sistema nervoso central (indicação central): RM do cérebro e da medula espinal. Particularmente adequado para confirmar tumores e para o diagnóstico diferencial adicional de meningiomas suspeitos, schwannomas (acústicos), tumores infiltrativos (p. ex., gliomas) e metástases; confirmação de tumores pequenos e/ou isointensos; suspeita de recidiva tumoral após cirurgia ou radioterapia; diferenciação de tumores raros como hemangioblastomas, ependimomas e pequenos adenomas hipofisários; e determinação da extensão da disseminação de tumores não originários do cérebro. Na imagiologia da medula espinal, é também utilizado para diferenciar tumores intramedulares de extramedulares, para demonstrar áreas tumorais sólidas em fístulas conhecidas e para determinar a disseminação de tumores intramedulares
• RM de corpo inteiro: ressonância magnética de órgãos e tecidos do corpo, incluindo abdómen, tórax, pélvis e extremidades. Os vasos sanguíneos, órgãos e tecidos não ósseos fora do sistema nervoso central são visualizados com maior nitidez após o reforço. O reforço ótimo ocorre geralmente nos 45 minutos seguintes à injeção; nos exames cranianos, o reforço ótimo ocorre normalmente nos 27 minutos seguintes à injeção, e nos exames da medula espinal no período inicial pós-administração (10–30 minutos); em recém-nascidos e lactentes, o reforço ótimo do sistema nervoso central pode persistir durante várias horas
• Posologia e administração: apenas para injeção intravenosa. Adultos e crianças com mais de 2 anos: 0,2 mL/kg de peso corporal (ou 0,1 mmol/kg), dose máxima 0,4 mL/kg. Na RM craniana e da medula espinal, pode administrar-se uma dose repetida nos 30 minutos seguintes, se necessário; na RM de corpo inteiro, podem administrar-se 0,4 mL/kg para obter reforço adequado; para excluir lesões ou recidiva tumoral em adultos, a dose pode ser aumentada até 0,6 mL/kg para melhorar a confiança diagnóstica. Deve utilizar-se sempre que possível a dose aprovada mais baixa, e a imagiologia deve ser concluída dentro de 1 hora após a administração
• Investigação farmacológica e de mecanismo: para medição da relaxividade T1/T2, avaliação da estabilidade do quelato de gadolínio e da libertação de gadolínio livre, avaliação da integridade da barreira hematoencefálica, estudos de distribuição no espaço extracelular e de filtração glomerular, e como comparador de referência para novos agentes de contraste
• Formulação e fabricação: para o desenvolvimento de formulações da injeção (0,5 mmol/mL; apresentações 10 mL:4,69 g, 12 mL:5,63 g, 15 mL:7,04 g, 20 mL:9,38 g, calculado como C₁₄H₂₀GdN₃O₁₀·2C₇H₁₇NO₅); os excipientes incluem meglumina, ácido pentético (DTPA, agente quelante) e água para injetáveis. Os pontos críticos de controlo de fabricação incluem o teor de gadolínio e a estabilidade de complexação, Gd³⁺ livre, substâncias relacionadas, pH (7,0–7,9) e a elevada osmolalidade (aproximadamente 1960 mOsm/kg — marcadamente superior ao plasma e uma das causas do seu perfil de reações no local da injeção e de tolerabilidade); adequado para desenvolvimento e validação de métodos analíticos, estudos de estabilidade e ampliação de escala GMP e fabricação por contrato CMO/CDMO

Aviso de segurança: Este produto é um ingrediente farmacêutico ativo (API) destinado exclusivamente a utilizações industriais, de investigação e de fabricação farmacêutica legítimas, e não constitui orientação clínica para o utilizador final nem de autoadministração. O produto acabado é um medicamento sujeito a receita médica e deve ser utilizado por radiologistas especialistas em instalações equipadas com equipamento e pessoal de reanimação, e em conformidade com as normas de segurança de RM (contraindicado em doentes com pacemakers cardíacos ou implantes ferromagnéticos). Advertências para os agentes de contraste à base de gadolínio (GBCA): ① a utilização de GBCAs em doentes com compromisso renal grave pode aumentar o risco de fibrose sistémica nefrogénica (NSF); ② este produto é um GBCA linear — tanto os GBCAs lineares como os macrocíclicos causam deposição vestigial de gadolínio no cérebro e noutros tecidos, e os estudos em animais mostram maior deposição com os agentes lineares do que com os macrocíclicos após utilização repetida; deve, portanto, utilizar-se sempre que possível a dose aprovada mais baixa e evitar exames com contraste repetidos desnecessários. Foram reportadas reações de hipersensibilidade. As reações adversas comuns nos estudos clínicos incluem náusea, cefaleia, tontura, reações no local da injeção (dor, ardor, sensação de frio, extravasamento, irritação), disgeusia, rubor, vómito e elevação da pressão arterial, na maioria ligeiras a moderadas. Durante o manuseamento do API, usar luvas de proteção, vestuário de proteção e proteção ocular/facial, e evitar a inalação de poeiras.

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