Gadopentétate de diméglumine

Aperçu du produit

Le gadopentétate de diméglumine (Gd-DTPA diméglumine) est le premier produit de contraste pour IRM à base de gadolinium administré par voie intraveineuse à être entré en usage clinique, commercialisé sous le nom Magnevist, développé par Bayer, code ATC V08CA01. Bien qu’un grand nombre de chélates de gadolinium (GBCA) structurellement similaires aient depuis été introduits, le gadopentétate de diméglumine demeure le prototype et l’étalon de référence des « produits de contraste classiques de l’espace extracellulaire ».

Composition chimique : l’acide diéthylènetriaminepentaacétique (DTPA, acide pentétique) est chélaté avec l’ion gadolinium trivalent (Gd³⁺) pour former l’acide gadopentétique (C₁₄H₂₀GdN₃O₁₀), puis salifié avec 2 molécules de méglumine (1-désoxy-1-(méthylamino)-D-glucitol) — d’où le nom « diméglumine ». En tant que contre-ion, la méglumine améliore non seulement la solubilité dans l’eau, mais contribue également à l’osmolalité et à la tolérance de la formulation.

Mécanisme d’action : le Gd³⁺ est un ion lanthanide possédant 7 électrons célibataires ; placé dans un champ magnétique, il génère un moment magnétique important qui raccourcit les temps de relaxation T1 et T2 des protons de l’eau environnante. Aux doses cliniques classiques, l’effet T1 prédomine, se traduisant par une augmentation du signal tissulaire (rehaussement) sur les séquences pondérées en T1.

Caractéristiques de distribution in vivo (l’origine du « produit de contraste de l’espace extracellulaire ») : la molécule est hautement hydrophile, ne se lie aux protéines plasmatiques que de manière négligeable et est biologiquement inerte. Après injection intraveineuse, elle se distribue rapidement dans le liquide extracellulaire (espace intravasculaire + interstitiel), ne pénètre pas dans les cellules et ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique intacte — c’est pourquoi elle peut rehausser trois catégories de structures : les tissus du SNC dépourvus de barrière hémato-encéphalique (par ex. l’hypophyse), les tumeurs extra-axiales (par ex. les méningiomes) et les régions de rupture de la barrière hémato-encéphalique (par ex. marges tumorales, lésions inflammatoires/démyélinisantes). C’est également sa différence la plus fondamentale avec le gadoxétate disodique (qui est capté par les hépatocytes) : il ne présente aucun ciblage d’organe ou de cellule et se distribue de manière non spécifique.

Excrétion : excrété inchangé par filtration glomérulaire ; la clairance est rapide chez les patients à fonction rénale normale.

Éléments clés de la formulation : chaque mL contient 469,01 mg de gadopentétate de diméglumine (équivalent à 0,5 mmol/mL), plus de petites quantités de méglumine libre (0,99 mg) et d’acide pentétique (DTPA, 0,40 mg) — ce dernier servant d’agent chélateur pour complexer tout gadolinium libre susceptible de se dissocier et réduire la toxicité, une caractéristique de conception classique de cette classe de formulations.

Spécifications techniques

• Normes : CHP/USP/EP
• Spécification : 0,99 (pureté ≥99,0 %) ; la monographie de formulation ChP exige que la teneur en gadopentétate de diméglumine (C₁₄H₂₀GdN₃O₁₀·2C₇H₁₇NO₅) soit de 95,0 % à 105,0 % de la quantité déclarée
• N° CAS : 86050-77-3 (gadopentétate de diméglumine, EINECS 1308068-62-2, UNII 8118U4V3H6, ATC V08CA01, MDL MFCD00867271) ; l’acide gadopentétique correspondant (acide chélaté libre) est 80529-93-7
• Formule moléculaire : C₁₄H₂₀GdN₃O₁₀·2C₇H₁₇NO₅ (utilisée par la ChP et toutes les notices) ; formule combinée écrite C₂₈H₅₄GdN₅O₂₀
• Masse moléculaire : 938,01 (ChP 2025, notices chinoises) ; la monographie du produit Magnevist rapporte 938,02 ; les fournisseurs rapportent généralement 938,00 ; l’acide gadopentétique libre C₁₄H₂₀GdN₃O₁₀ est 547,58
• Aspect : poudre cristalline blanche ou blanc cassé ; inodore, goût légèrement sucré (ChP et sources chinoises) ; les fournisseurs la décrivent généralement comme un solide blanc à blanc cassé/beige
• Pureté (HPLC) : ≥ 99,0 %
• Point de fusion : aucun point de fusion officiel n’a été trouvé dans la ChP/USP/EP ni dans la documentation FDA/EMA publiée. En tant que sel de chélate métallique ionique, il se décompose généralement à température élevée plutôt que de fondre ; la pratique industrielle consiste à remplacer l’essai du point de fusion par l’analyse thermogravimétrique (TGA) / l’analyse calorimétrique différentielle à balayage (DSC) associées à des contrôles de l’humidité, de la teneur en gadolinium et des substances apparentées. Remarque : un fournisseur a indiqué « 220 °C (décomposition) » et une valeur bibliographique de 129 °C (décomposition) existe pour l’acide gadopentétique (l’acide libre, 80529-93-7) — il s’agit de substances différentes et aucune n’est une valeur pharmacopéique ; si ce champ est obligatoire sur le site, nous recommandons d’indiquer « sans objet » ou « selon mesure TGA/DSC » et déconseillons de citer directement les valeurs des fournisseurs
• Pouvoir rotatoire spécifique : non trouvé dans les pharmacopées ou les normes officielles ; la molécule contient les centres chiraux de la méglumine (2R,3R,4R,5S) ; le contrôle qualité est généralement assuré par la teneur en gadolinium, les substances apparentées, le pH et l’osmolalité
• Nom chimique : composé de dihydrogène [N,N-bis[2-[bis(carboxyméthyl)amino]éthyl]glycinato(5-)]gadolinium(2-) avec le 1-désoxy-1-(méthylamino)-D-glucitol (1:2) ; en abrégé, acide diéthylènetriaminepentaacétique gadolinium diméglumine
• Solubilité : librement soluble dans l’eau (ChP et sources chinoises ; la monographie Magnevist indique « librement soluble dans l’eau ») ; grade réactif : DMSO environ 100 mg/mL (avec sonication), eau environ 10 mg/mL (avec sonication — non contradictoire avec la solubilité réelle à la concentration de formulation, la formulation étant un système aqueux à haute concentration de 469 mg/mL)
• Teneur en gadolinium : environ 16,76 % (théorique environ 16,7 %)
• Paramètres physicochimiques de la formulation (injection à 0,5 mmol/mL) : concentration en produit de contraste 469,01 mg/mL ; osmolalité à 37 °C environ 1960 mOsm/kg H₂O (1,96 Osm/kg) ; viscosité 2,9 mPa·s (37 °C) / 4,9 mPa·s (20 °C) ; densité 1,195 g/mL (37 °C) / 1,210 g/mL (20 °C) ; pH 7,0–7,9
• Paramètres physicochimiques calculés : LogP environ −12,6 ; surface polaire topologique environ 431 Ų
• Conditions de conservation : à l’abri de la lumière, hermétiquement fermé, sous gaz inerte, à température ambiante ou à 2–8 °C, au sec (les recommandations des fournisseurs varient) ; injection conservée à 15–30 °C, à l’abri de la lumière (monographie Magnevist) ; ne pas congeler

Applications

• IRM du système nerveux central (indication principale) : IRM du cerveau et de la moelle épinière. Particulièrement adaptée à la confirmation des tumeurs et au diagnostic différentiel approfondi des méningiomes suspectés, des schwannomes (acoustiques), des tumeurs infiltrantes (par ex. les gliomes) et des métastases ; à la confirmation de petites tumeurs et/ou de tumeurs isointenses ; à la suspicion de récidive tumorale après chirurgie ou radiothérapie ; à la différenciation de tumeurs rares telles que les hémangioblastomes, les épendymomes et les microadénomes hypophysaires ; et à la détermination de l’étendue de la propagation des tumeurs non cérébrales. En imagerie médullaire, elle est également utilisée pour différencier les tumeurs intramédullaires des tumeurs extramédullaires, pour visualiser les zones tumorales solides dans les fistules connues et pour déterminer la propagation des tumeurs intramédullaires
• IRM corps entier : imagerie par résonance magnétique des organes et tissus du corps, notamment l’abdomen, le thorax, le pelvis et les membres. Les vaisseaux sanguins, les organes et les tissus non osseux en dehors du système nerveux central sont visualisés plus clairement après rehaussement. Le rehaussement optimal survient généralement dans les 45 minutes suivant l’injection ; pour les examens crâniens, le rehaussement optimal survient habituellement dans les 27 minutes suivant l’injection, et pour les examens de la moelle épinière dans la période post-administration précoce (10–30 minutes) ; chez les nouveau-nés et les nourrissons, le rehaussement optimal du système nerveux central peut persister plusieurs heures
• Posologie et administration : injection intraveineuse uniquement. Adultes et enfants de plus de 2 ans : 0,2 mL/kg de poids corporel (ou 0,1 mmol/kg), dose maximale 0,4 mL/kg. Pour l’IRM crânienne et médullaire, une dose répétée peut être administrée dans les 30 minutes si nécessaire ; pour l’IRM corps entier, 0,4 mL/kg peuvent être administrés pour obtenir un rehaussement adéquat ; pour exclure des lésions ou une récidive tumorale chez l’adulte, la dose peut être augmentée à 0,6 mL/kg pour améliorer la confiance diagnostique. La dose approuvée la plus faible doit être utilisée dans la mesure du possible, et l’imagerie doit être réalisée dans l’heure suivant l’administration
• Recherche pharmacologique et mécanistique : pour la mesure de la relaxivité T1/T2, l’évaluation de la stabilité des chélates de gadolinium et de la libération de gadolinium libre, l’évaluation de l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique, les études de distribution dans l’espace extracellulaire et de filtration glomérulaire, et comme comparateur de référence pour les nouveaux produits de contraste
• Formulation et fabrication : pour le développement de formulations de l’injection (0,5 mmol/mL ; présentations 10 mL:4,69 g, 12 mL:5,63 g, 15 mL:7,04 g, 20 mL:9,38 g, calculées en C₁₄H₂₀GdN₃O₁₀·2C₇H₁₇NO₅) ; les excipients comprennent la méglumine, l’acide pentétique (DTPA, agent chélateur) et l’eau pour préparations injectables. Les points critiques de contrôle en fabrication comprennent la teneur en gadolinium et la stabilité de complexation, le Gd³⁺ libre, les substances apparentées, le pH (7,0–7,9) et l’osmolalité élevée (environ 1960 mOsm/kg — nettement supérieure à celle du plasma et l’une des causes de ses réactions au site d’injection et de son profil de tolérance) ; adapté au développement et à la validation de méthodes analytiques, aux études de stabilité, ainsi qu’à la montée en échelle GMP et à la fabrication sous contrat CMO/CDMO

Avis de sécurité : ce produit est un principe actif pharmaceutique (API) destiné uniquement à un usage industriel, de recherche et de fabrication pharmaceutique légitime, et ne constitue pas un guide clinique ou d’auto-administration pour l’utilisateur final. Le produit fini est un médicament sur ordonnance et doit être utilisé par des radiologues spécialisés dans des établissements équipés de matériel et de personnel de réanimation, et dans le respect des règles de sécurité IRM standard (contre-indiqué chez les patients porteurs de stimulateurs cardiaques ou d’implants ferromagnétiques). Avertissements pour les produits de contraste à base de gadolinium (GBCA) : ① l’utilisation de GBCA chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère peut augmenter le risque de fibrose néphrogénique systémique (NSF) ; ② ce produit est un GBCA linéaire — les GBCA linéaires comme macrocycliques entraînent un dépôt de traces de gadolinium dans le cerveau et d’autres tissus, et les études animales montrent un dépôt plus important avec les agents linéaires qu’avec les agents macrocycliques après utilisation répétée ; la dose approuvée la plus faible doit donc être utilisée dans la mesure du possible et les examens répétés avec produit de contraste non nécessaires doivent être évités. Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées. Les effets indésirables fréquents dans les études cliniques comprennent nausées, céphalées, vertiges, réactions au site d’injection (douleur, brûlure, sensation de froid, extravasation, irritation), dysgueusie, bouffées vasomotrices, vomissements et élévation de la pression artérielle, pour la plupart légers à modérés. Lors de la manipulation de l’API, porter des gants de protection, des vêtements de protection et une protection oculaire/faciale, et éviter l’inhalation de poussières.

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