Gadopentetato de Dimeglumina

Descripción general del producto

El gadopentetato de dimeglumina (Gd-DTPA dimeglumina) es el primer agente de contraste intravenoso para RM basado en gadolinio que entró en uso clínico, comercializado como Magnevist, desarrollado por Bayer, con código ATC V08CA01. Aunque desde entonces se han introducido numerosos quelatos de gadolinio estructuralmente similares (GBCA), el gadopentetato de dimeglumina sigue siendo el prototipo y el estándar de referencia de los «agentes de contraste convencionales del espacio extracelular».

Composición química: el ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA, ácido pentético) se quela con el ion de gadolinio trivalente (Gd³⁺) para formar el ácido gadopentético (C₁₄H₂₀GdN₃O₁₀), que a continuación se salifica con 2 moléculas de meglumina (1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol) — de ahí el nombre «dimeglumina». Como contraión, la meglumina no solo mejora la solubilidad en agua, sino que también contribuye a la osmolalidad y la tolerabilidad de la formulación.

Mecanismo de acción: el Gd³⁺ es un ion lantánido con 7 electrones desapareados; cuando se coloca en un campo magnético genera un gran momento magnético que acorta los tiempos de relajación T1 y T2 de los protones del agua circundante. A las dosis clínicas convencionales, predomina el efecto T1, manifestándose como un aumento de la señal tisular (brillo) en las secuencias potenciadas en T1.

Características de distribución in vivo (el origen de «agente de contraste del espacio extracelular»): la molécula es altamente hidrofílica, se une a las proteínas plasmáticas de forma casi despreciable y es biológicamente inerte. Tras la inyección intravenosa se distribuye rápidamente en el líquido extracelular (espacio intravascular + intersticial), no penetra en las células y no atraviesa la barrera hematoencefálica intacta — por esta razón puede realzar tres categorías de estructuras: tejidos del SNC que carecen de barrera hematoencefálica (p. ej., la hipófisis), tumores extraaxiales (p. ej., meningiomas) y regiones de alteración de la barrera hematoencefálica (p. ej., márgenes tumorales, lesiones inflamatorias/desmielinizantes). Esta es también su diferencia más fundamental con el gadoxetato disódico (que es captado por los hepatocitos): no tiene diana orgánica o celular y se distribuye de forma inespecífica.

Excreción: se excreta sin cambios por filtración glomerular; el aclaramiento es rápido en pacientes con función renal normal.

Elementos esenciales de la formulación: cada mL contiene 469.01 mg de gadopentetato de dimeglumina (equivalente a 0.5 mmol/mL), más pequeñas cantidades de meglumina libre (0.99 mg) y ácido pentético (DTPA, 0.40 mg) — este último sirve como agente quelante para complejar cualquier gadolinio libre que pueda disociarse y reducir la toxicidad, un rasgo de diseño clásico de esta clase de formulaciones.

Especificaciones técnicas

• Normas: CHP/USP/EP
• Especificación: 0.99 (pureza ≥99.0%); la monografía de formulación de la ChP exige que el contenido de gadopentetato de dimeglumina (C₁₄H₂₀GdN₃O₁₀·2C₇H₁₇NO₅) sea del 95.0%–105.0% de la cantidad declarada
• N.º CAS: 86050-77-3 (gadopentetato de dimeglumina, EINECS 1308068-62-2, UNII 8118U4V3H6, ATC V08CA01, MDL MFCD00867271); el ácido gadopentético correspondiente (ácido quelado libre) es 80529-93-7
• Fórmula molecular: C₁₄H₂₀GdN₃O₁₀·2C₇H₁₇NO₅ (utilizada por la ChP y todos los prospectos); la fórmula combinada se escribe como C₂₈H₅₄GdN₅O₂₀
• Peso molecular: 938.01 (ChP 2025, prospectos chinos); la monografía del producto Magnevist reporta 938.02; los proveedores generalmente reportan 938.00; el ácido gadopentético libre C₁₄H₂₀GdN₃O₁₀ es 547.58
• Aspecto: polvo cristalino blanco o casi blanco; inodoro, sabor ligeramente dulce (ChP y fuentes chinas); los proveedores generalmente lo describen como un sólido blanco a casi blanco/beige
• Pureza (HPLC): ≥ 99.0%
• Punto de fusión: no se ha encontrado un punto de fusión oficial en ChP/USP/EP ni en la documentación publicada de FDA/EMA. Como sal de quelato metálico iónico, típicamente se descompone a temperatura elevada en lugar de fundirse; la práctica de la industria es sustituir la determinación del punto de fusión por análisis termogravimétrico (TGA) / calorimetría diferencial de barrido (DSC) junto con controles de humedad, contenido de gadolinio y sustancias relacionadas. Nota: se encontró que un proveedor individual reporta «220 °C (descomposición)», y existe un valor de la literatura de 129 °C (descomposición) para el ácido gadopentético (el ácido libre, 80529-93-7) — son sustancias diferentes y ninguno es un valor farmacopeico; si este campo es obligatorio en el sitio, recomendamos indicar «no aplicable» o «según TGA/DSC medido» y no recomendamos citar directamente los valores de los proveedores
• Rotación óptica específica: no se encuentra en farmacopeas ni en estándares autorizados; la molécula contiene los centros quirales de la meglumina (2R,3R,4R,5S); el control de calidad se logra típicamente mediante el contenido de gadolinio, las sustancias relacionadas, el pH y la osmolalidad
• Nombre químico: compuesto de dihidrógeno [N,N-bis[2-[bis(carboximetil)amino]etil]glicinato(5-)]gadoliniato(2-) con 1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol (1:2); en resumen, dietilentriaminopentaacetato de gadolinio dimeglumina
• Solubilidad: libremente soluble en agua (ChP y fuentes chinas; la monografía de Magnevist indica «libremente soluble en agua»); grado reactivo: DMSO aproximadamente 100 mg/mL (con sonicación), agua aproximadamente 10 mg/mL (con sonicación — no contradictorio con la solubilidad real a la concentración de la formulación, ya que la formulación es un sistema acuoso de alta concentración de 469 mg/mL)
• Contenido de gadolinio: aproximadamente 16.76% (teórico aproximadamente 16.7%)
• Parámetros fisicoquímicos de la formulación (inyección de 0.5 mmol/mL): concentración del agente de contraste 469.01 mg/mL; osmolalidad a 37 °C aproximadamente 1960 mOsm/kg H₂O (1.96 Osm/kg); viscosidad 2.9 mPa·s (37 °C) / 4.9 mPa·s (20 °C); densidad 1.195 g/mL (37 °C) / 1.210 g/mL (20 °C); pH 7.0–7.9
• Parámetros fisicoquímicos calculados: LogP aproximadamente −12.6; área de superficie polar topológica aproximadamente 431 Ų
• Condiciones de almacenamiento: protegido de la luz, sellado, bajo gas inerte, a temperatura ambiente o a 2–8 °C, seco (las recomendaciones de los proveedores varían); inyección almacenada a 15–30 °C, protegida de la luz (monografía de Magnevist); no congelar

Aplicaciones

• RM del sistema nervioso central (indicación principal): RM del cerebro y la médula espinal. Particularmente adecuado para confirmar tumores y para el diagnóstico diferencial adicional de sospechas de meningiomas, schwannomas (acústicos), tumores infiltrativos (p. ej., gliomas) y metástasis; confirmación de tumores pequeños y/o isointensos; sospecha de recurrencia tumoral tras cirugía o radioterapia; diferenciación de tumores raros como hemangioblastomas, ependimomas y adenomas hipofisarios pequeños; y determinación de la extensión de la diseminación de tumores no originados en el cerebro. En la imagen de la médula espinal también se utiliza para diferenciar tumores intramedulares de extramedulares, para demostrar áreas tumorales sólidas en fístulas conocidas y para determinar la diseminación de tumores intramedulares
• RM de cuerpo entero: resonancia magnética de órganos y tejidos corporales, incluidos el abdomen, el tórax, la pelvis y las extremidades. Los vasos sanguíneos, los órganos y los tejidos no óseos fuera del sistema nervioso central se visualizan con mayor claridad tras el realce. El realce óptimo ocurre generalmente dentro de los 45 minutos posteriores a la inyección; para los exámenes craneales el realce óptimo ocurre usualmente dentro de los 27 minutos posteriores a la inyección, y para los exámenes de la médula espinal en el período inicial postadministración (10–30 minutos); en neonatos y lactantes, el realce óptimo del sistema nervioso central puede persistir durante varias horas
• Dosis y administración: solo para inyección intravenosa. Adultos y niños mayores de 2 años: 0.2 mL/kg de peso corporal (o 0.1 mmol/kg), dosis máxima 0.4 mL/kg. Para la RM craneal y de médula espinal, puede administrarse una dosis repetida dentro de los 30 minutos si es necesario; para la RM de cuerpo entero, pueden administrarse 0.4 mL/kg para obtener un realce adecuado; para excluir lesiones o recurrencia tumoral en adultos, la dosis puede aumentarse a 0.6 mL/kg para mejorar la confianza diagnóstica. Debe utilizarse siempre que sea posible la dosis aprobada más baja, y la imagen debe completarse dentro de 1 hora tras la administración
• Investigación farmacológica y de mecanismo: para la medición de la relatividad T1/T2, la evaluación de la estabilidad del quelato de gadolinio y la liberación de gadolinio libre, la evaluación de la integridad de la barrera hematoencefálica, estudios de distribución en el espacio extracelular y filtración glomerular, y como comparador de referencia para nuevos agentes de contraste
• Formulación y fabricación: para el desarrollo de formulaciones de la inyección (0.5 mmol/mL; presentaciones 10 mL:4.69 g, 12 mL:5.63 g, 15 mL:7.04 g, 20 mL:9.38 g, calculadas como C₁₄H₂₀GdN₃O₁₀·2C₇H₁₇NO₅); los excipientes incluyen meglumina, ácido pentético (DTPA, agente quelante) y agua para inyección. Los puntos críticos de control de fabricación incluyen el contenido de gadolinio y la estabilidad de la complejación, el Gd³⁺ libre, las sustancias relacionadas, el pH (7.0–7.9) y la alta osmolalidad (aproximadamente 1960 mOsm/kg — marcadamente superior al plasma y una de las causas de su perfil de reacciones en el lugar de la inyección y tolerabilidad); adecuado para el desarrollo y validación de métodos analíticos, estudios de estabilidad, y escalado GMP y fabricación por contrato CMO/CDMO

Aviso de seguridad: Este producto es un ingrediente farmacéutico activo (API) destinado únicamente a usos industriales, de investigación y de fabricación farmacéutica legítimos, y no constituye orientación clínica o de autoadministración para el usuario final. El producto terminado es un medicamento con receta y debe ser utilizado por radiólogos especialistas en entornos equipados con equipos y personal de reanimación, y en cumplimiento de las normas estándar de seguridad de RM (contraindicado en pacientes con marcapasos cardíacos o implantes ferromagnéticos). Advertencias para los agentes de contraste basados en gadolinio (GBCA): ① el uso de GBCA en pacientes con insuficiencia renal grave puede aumentar el riesgo de fibrosis sistémica nefrogénica (FSN); ② este producto es un GBCA lineal — tanto los GBCA lineales como los macrocíclicos causan deposición de trazas de gadolinio en el cerebro y otros tejidos, y los estudios en animales muestran mayor deposición con los agentes lineales que con los macrocíclicos tras el uso repetido; por tanto, debe utilizarse siempre que sea posible la dosis aprobada más baja y deben evitarse los exámenes repetidos con contraste innecesarios. Se han reportado reacciones de hipersensibilidad. Las reacciones adversas comunes en los estudios clínicos incluyen náuseas, cefalea, mareos, reacciones en el lugar de la inyección (dolor, ardor, frialdad, extravasación, irritación), disgeusia, rubor, vómitos y elevación de la presión arterial, en su mayoría leves a moderadas. Al manipular el API, utilice guantes de protección, ropa de protección y protección ocular/facial, y evite la inhalación de polvo.

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