Gadobutrol

Visão Geral do Produto

O Gadobutrol (código de desenvolvimento ZK 135079) foi desenvolvido pela Bayer e é comercializado como Gadovist (UE e outras regiões) / Gadavist (EUA). É um agente de contraste à base de gadolínio macrocíclico, não iónico, extracelular, de segunda geração.

Caraterísticas estruturais: o Gd³⁺ forma um quelato neutro (não iónico), macrocíclico e rígido com o ligando macrocíclico butrol (ácido di-hidroxi-hidroximetilpropil-tetraazaciclododecano-triacético, um derivado DO3A). A estrutura macrocíclica confere uma estabilidade cinética extremamente elevada (cinética de descomplexação lenta) e estabilidade termodinâmica (log Keq ≈ 21,8; algumas fontes reportam log K = 21–22).

Porque é possível atingir 1,0 M: é precisamente esta elevada estabilidade que permite que o gadobutrol seja formulado a 1,0 mol/L — o dobro da concentração da maioria dos outros GBCAs (0,5 mol/L). Isto proporciona três vantagens clínicas diretas:

1. Volume de injeção reduzido para metade;
2. Um bolus mais compacto e de maior concentração — melhorando o reforço dinâmico e a imagiologia de perfusão de primeira passagem;
3. A 1,0 M a sua viscosidade é de 4,96 mPa·s — superior às formulações a 0,5 M, mas ainda dentro de um intervalo aceitável.

O significado preciso de “alta relaxividade”: em plasma a 1,5 T e 37 °C, r1 = 5,2 e r2 = 6,1 L·mmol⁻¹·s⁻¹. Este é o valor mais elevado entre todos os GBCAs macrocíclicos (para comparação: gadoteridol 4,1, gadoterato de meglumina 3,6); contudo, em comparação com os agentes lineares, é inferior ao gadobenato de dimeglumina (6,3) e ao gadoxetato dissódico (6,9). A afirmação correta é, portanto, “a relaxividade mais elevada entre os agentes macrocíclicos”, e não “a mais elevada entre todos os agentes de contraste de gadolínio”. A relaxividade apresenta uma dependência mínima da intensidade do campo.

Comportamento in vivo: altamente hidrofílico (coeficiente de partição n-butanol/tampão pH 7,6 de aproximadamente 0,006), praticamente sem ligação às proteínas plasmáticas e sem interação inibitória com enzimas. Após administração intravenosa, distribui-se rapidamente pelo espaço extracelular, não é metabolizado e é excretado inalterado por filtração glomerular — depuração renal de 1,1–1,7 mL/(min·kg), comparável à inulina; >50% é excretado na urina em 2 horas, >90% em 12 horas e 100% em 72 horas após a administração, com excreção extrarrenal negligenciável; a semivida de eliminação média é de aproximadamente 1,8 horas, com cinética proporcional à dose. Não atravessa a barreira hematoencefálica intacta.

Especificações Técnicas

• Normas: CHP/USP/EP
• Especificação: 0,99 (pureza ≥99,0%); graus reagente/padrão comummente ≥95% (calculado por análise elementar de gadolínio)
• N.º CAS: 770691-21-9 (CAS atual, adotado pelo CAS Common Chemistry, PubChem e Sigma; o número anterior 138071-82-6 foi substituído, embora alguma informação de produto da Bayer ainda utilize o número antigo); mono-hidrato 198637-52-4
• Fórmula molecular: C₁₈H₃₁GdN₄O₉; mono-hidrato C₁₈H₃₂GdN₄O₁₀
• Peso molecular: 604,71 (CAS, Sigma, TargetMol); vários folhetos informativos e o PubChem reportam 604,72 (diferença de arredondamento); mono-hidrato 621,72; massa exata 605,1332
• Aspeto: pó ou sólido cristalino branco a esbranquiçado / branco a bege; o mono-hidrato é um pó cristalino branco a quase branco
• Pureza (HPLC / análise elementar de gadolínio): ≥ 99,0%
• Ponto de fusão: não foi encontrado nenhum ponto de fusão oficial na CHP/USP/EP nem na documentação FDA/EMA publicada. Como quelato metálico macrocíclico, tipicamente decompõe-se a temperatura elevada em vez de fundir; a prática da indústria é substituir o ensaio do ponto de fusão por análise termogravimétrica (TGA) / calorimetria diferencial de varrimento (DSC), juntamente com controlos de humidade, teor de gadolínio e substâncias relacionadas. Se este campo for obrigatório no site, recomendamos introduzir “não aplicável” ou “conforme TGA/DSC medido” e não recomendamos citar valores de fontes não autorizadas
• Rotação ótica específica: não encontrada em farmacopeias ou normas autorizadas; a molécula contém centros quirais (2R,3S) (o PubChem regista 2 estereocentros indefinidos — uma diferença de descrição para a forma racémica (1RS,2SR)); o controlo de qualidade é tipicamente conseguido através do teor de gadolínio, substâncias relacionadas, pH e osmolalidade
• Nome químico: complexo de gadolínio do ácido 10-(2,3-di-hidroxi-1-hidroximetilpropil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético; também conhecido como ácido 2,2′,2″-[10-(1,3,4-tri-hidroxibutan-2-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil]triacético gadolínio(III)
• Solubilidade: altamente hidrossolúvel, livremente solúvel em água (Sigma: H₂O 2 mg/mL, límpido; o mono-hidrato é “completamente solúvel em água”); praticamente insolúvel em solventes orgânicos
• Constante de estabilidade termodinâmica: log Keq ≈ 21,8 (outras fontes reportam log K = 21–22)
• Relaxividade: 1,5 T, 37 °C, plasma: r1 = 5,2, r2 = 6,1 L·mmol⁻¹·s⁻¹; 0,47 T, 40 °C, pH 7: plasma r1 ≈ 5,6, r2 ≈ 6,5 (aquoso r1 ≈ 3,6, r2 ≈ 4,0). A relaxividade depende apenas ligeiramente da intensidade do campo
• Parâmetros físico-químicos da formulação (injeção de 1,0 mmol/mL, 37 °C): concentração do agente de contraste 604,72 mg/mL (1,0 mmol/mL); osmolalidade 1603 mOsm/kg H₂O; osmolaridade 1117 mOsm/L de solução; viscosidade 4,96 mPa·s; pH 6,6–8,0
• Parâmetros físico-químicos calculados: LogP aproximadamente −6,7 (intervalo calculado relacionado com o ligando); dadores de ligações de hidrogénio 3 / aceitadores 13; ligações rotativas 2; área de superfície polar topológica aproximadamente 194 Ų; número de átomos pesados 32; coeficiente de partição (n-butanol/tampão pH 7,6) aproximadamente 0,006
• Parâmetros farmacocinéticos: ligação às proteínas negligenciável; não metabolizado; depuração renal 1,1–1,7 mL/(min·kg); semivida terminal média aproximadamente 1,81 horas (intervalo 1,33–2,13 horas)
• Condições de armazenamento: armazenar fechado, protegido da luz e seco; pó recomendado a 2–8 °C ou −10 a −25 °C (as recomendações dos fornecedores variam; a Sigma recomenda −10 a −25 °C); as soluções devem ser aliquotadas e armazenadas a baixa temperatura; a injeção deve ser armazenada bem fechada

Aplicações

• Ressonância magnética com contraste (CE-MRI): para uso diagnóstico, apenas por administração intravenosa. Indicado para doentes adultos e pediátricos de todas as idades (incluindo recém-nascidos de termo) para CE-MRI de lesões em todas as regiões do corpo (incluindo o cérebro e a medula espinal). Obtém-se informação diagnóstica superior em comparação com a imagiologia sem contraste em regiões onde a barreira hematoencefálica é permeável ou está ausente, a perfusão é anormal, ou o espaço extracelular está aumentado (p. ex., tumores primários e secundários, doenças inflamatórias, doenças desmielinizantes). Na imagiologia do cérebro e da medula espinal, o reforço ótimo é geralmente observado nos primeiros aproximadamente 15 minutos após a injeção, e o reforço tecidual persiste geralmente até 45 minutos após a injeção; as sequências ponderadas em T1 são particularmente adequadas para exames com contraste
• Angiografia por ressonância magnética com contraste (CE-MRA): para CE-MRA de todas as regiões do corpo. A imagem ótima é observada durante a primeira passagem arterial após a injeção — o bolus compacto proporcionado pela alta concentração de 1,0 M é particularmente vantajoso aqui
• Posologia e administração: administrado por injeção intravenosa rápida por médicos com experiência em RM clínica. A dose recomendada para adultos é de 0,1 mmol/kg de peso corporal (equivalente a 0,1 mL/kg da solução a 1,0 M). Se o exame com contraste não mostrar anomalias, mas a suspeita clínica de lesão permanecer elevada, ou se informação mais precisa influenciar as decisões de tratamento, pode administrar-se uma injeção adicional de até 0,2 mmol/kg nos 30 minutos seguintes à primeira dose para melhorar a precisão diagnóstica. Dosagem por campo de visão: campo de visão único — 7,5 mL para peso corporal <75 kg, 10 mL para ≥75 kg; mais de um campo de visão — 15 mL para <75 kg, 20 mL para ≥75 kg. Doentes pediátricos (crianças e adolescentes com 2 anos ou mais): recomenda-se 0,1 mmol/kg. Deve utilizar-se sempre que possível a dose aprovada mais baixa; os doentes devem ser observados durante pelo menos meia hora após a administração (a maioria das reações adversas ocorre dentro deste período)
• Populações especiais: não é necessário ajuste de dose em doentes idosos (AUC ligeiramente superior, depuração ligeiramente inferior); a menos que a informação diagnóstica seja essencial e não possa ser obtida por outros meios, deve evitar-se a utilização em doentes com lesão renal aguda ou doença renal crónica grave; a síndrome do QT longo congénito deve ser excluída em doentes pediátricos antes da administração (naqueles que não foram submetidos a exame de ECG)
• Investigação farmacológica e de mecanismo: para medição da relaxividade T1/T2 e estudos de dependência da intensidade do campo; comparação da estabilidade e da deposição de gadolínio entre quelatos de gadolínio macrocíclicos e lineares; avaliação da integridade da barreira hematoencefálica; estudos de distribuição no espaço extracelular e de filtração glomerular; e como fármaco modelo para a cinética de bolus de agentes de contraste de alta concentração
• Formulação e fabricação: para o desenvolvimento de formulações da injeção (1,0 mmol/mL; apresentações 7,5 mL:4,5354 g, 15 mL:9,0708 g); os excipientes incluem calcobutrol sódico (aproximadamente 0,513 mg/mL, agente quelante/estabilizador), trometamina (aproximadamente 1,211 mg/mL, tampão), ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio (ajuste de pH) e água para injetáveis; não contém conservante antimicrobiano; cada mL contém 0,00056 mmol de sódio (aproximadamente 0,013 mg). Os pontos críticos de controlo de fabricação incluem o teor de gadolínio e a estabilidade de complexação, Gd³⁺ livre, substâncias relacionadas, pH (6,6–8,0) e controlo da viscosidade a alta concentração (4,96 mPa·s — a mais elevada da sua classe e um parâmetro que requer validação focada nos processos de enchimento e injeção); adequado para desenvolvimento e validação de métodos analíticos, estudos de estabilidade e ampliação de escala GMP e fabricação por contrato CMO/CDMO

Aviso de segurança: Este produto é um ingrediente farmacêutico ativo (API) destinado exclusivamente a utilizações industriais, de investigação e de fabricação farmacêutica legítimas, e não constitui orientação clínica para o utilizador final nem de autoadministração. O produto acabado é um medicamento sujeito a receita médica e deve ser utilizado por médicos com experiência em RM clínica, em instalações equipadas com equipamento e pessoal de reanimação, e em conformidade com as normas de segurança de RM (contraindicado com implantes ferromagnéticos, etc.). Advertência em caixa para os agentes de contraste à base de gadolínio (GBCA): a utilização de GBCAs em doentes com eliminação de fármacos comprometida aumenta o risco de fibrose sistémica nefrogénica (NSF); evitar a utilização em doentes de alto risco, a menos que a informação diagnóstica seja essencial e não possa ser obtida com RM sem contraste ou outros métodos, não exceder a dose recomendada e permitir tempo de eliminação suficiente antes de uma administração repetida. Retenção de gadolínio: após a utilização, o gadolínio pode ficar retido durante meses ou anos no cérebro, osso, pele e outros órgãos; as consequências clínicas são desconhecidas — embora a deposição seja menor com os agentes macrocíclicos do que com os lineares, deve ainda assim utilizar-se a dose mais baixa compatível com o diagnóstico. Contraindicação: reação alérgica grave prévia ao gadobutrol. Utilizar com precaução: história de alergia a agentes de contraste, asma brônquica, doença alérgica, compromisso renal grave, epilepsia ou arritmia cardíaca. Reações adversas comuns: sensação de calor cutâneo, reações no local da injeção, náusea, alteração do paladar, cefaleia; as reações adversas graves incluem paragem cardíaca, anafilaxia, perda de consciência, lesão renal aguda e NSF. A sobredosagem pode afetar a repolarização cardíaca e interferir com o ritmo cardíaco; deve ser efetuada monitorização de ECG. Durante o manuseamento do API, usar luvas de proteção, vestuário de proteção e proteção ocular/facial, e evitar a inalação de poeiras.

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