Gadobutrol

Aperçu du produit

Le gadobutrol (code de développement ZK 135079) a été développé par Bayer et est commercialisé sous les noms Gadovist (UE et autres régions) / Gadavist (États-Unis). C’est un produit de contraste à base de gadolinium macrocyclique, non ionique, extracellulaire de deuxième génération.

Caractéristiques structurales : le Gd³⁺ forme un chélate neutre (non ionique), macrocyclique et rigide avec le ligand macrocyclique butrol (acide dihydroxy-hydroxyméthylpropyl-tétraazacyclododécane-triacétique, un dérivé du DO3A). L’échafaudage macrocyclique confère une stabilité cinétique extrêmement élevée (cinétique de décomplexation lente) et une stabilité thermodynamique élevée (log Keq ≈ 21,8 ; certaines sources rapportent log K = 21–22).

Pourquoi 1,0 M est réalisable : c’est précisément cette stabilité élevée qui permet de formuler le gadobutrol à 1,0 mol/L — soit le double de la concentration de la plupart des autres GBCA (0,5 mol/L). Cela apporte trois avantages cliniques directs :

1. Volume d’injection réduit de moitié ;
2. Un bolus plus compact et plus concentré — améliorant le rehaussement dynamique et l’imagerie de perfusion de premier passage ;
3. À 1,0 M, sa viscosité est de 4,96 mPa·s — supérieure aux formulations à 0,5 M, mais toujours dans une plage acceptable.

La signification précise de « haute relaxivité » : dans le plasma à 1,5 T et 37 °C, r1 = 5,2 et r2 = 6,1 L·mmol⁻¹·s⁻¹. C’est la valeur la plus élevée parmi tous les GBCA macrocycliques (à titre de comparaison : gadotéridol 4,1, gadotérate de méglumine 3,6) ; cependant, par rapport aux agents linéaires, elle est inférieure à celle du gadobénate de diméglumine (6,3) et du gadoxétate disodique (6,9). La formulation exacte est donc « la relaxivité la plus élevée parmi les agents macrocycliques », et non « la plus élevée parmi tous les produits de contraste au gadolinium ». La relaxivité présente une dépendance minimale à l’intensité du champ.

Comportement in vivo : hautement hydrophile (coefficient de partage n-butanol/tampon pH 7,6 d’environ 0,006), liaison aux protéines plasmatiques quasi nulle, et aucune interaction inhibitrice avec les enzymes. Après administration intraveineuse, il se distribue rapidement dans l’espace extracellulaire, n’est pas métabolisé et est excrété inchangé par filtration glomérulaire — clairance rénale de 1,1 à 1,7 mL/(min·kg), comparable à l’inuline ; >50 % est excrété dans les urines en 2 heures, >90 % en 12 heures et 100 % en 72 heures après administration, avec une excrétion extrarénale négligeable ; la demi-vie d’élimination moyenne est d’environ 1,8 heure, avec une cinétique proportionnelle à la dose. Il ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique intacte.

Spécifications techniques

• Normes : CHP/USP/EP
• Spécification : 0,99 (pureté ≥99,0 %) ; les grades réactif/étalon sont couramment ≥95 % (calculés par analyse élémentaire du gadolinium)
• N° CAS : 770691-21-9 (CAS actuel, adopté par CAS Common Chemistry, PubChem et Sigma ; l’ancien numéro 138071-82-6 a été remplacé, bien que certaines notices de produits Bayer utilisent encore l’ancien numéro) ; monohydrate 198637-52-4
• Formule moléculaire : C₁₈H₃₁GdN₄O₉ ; monohydrate C₁₈H₃₂GdN₄O₁₀
• Masse moléculaire : 604,71 (CAS, Sigma, TargetMol) ; diverses notices et PubChem rapportent 604,72 (différence d’arrondi) ; monohydrate 621,72 ; masse exacte 605,1332
• Aspect : poudre cristalline ou solide blanche à blanc cassé / blanche à beige ; le monohydrate est une poudre cristalline blanche à presque blanche
• Pureté (HPLC / analyse élémentaire du gadolinium) : ≥ 99,0 %
• Point de fusion : aucun point de fusion officiel n’a été trouvé dans la CHP/USP/EP ni dans la documentation FDA/EMA publiée. En tant que chélate métallique macrocyclique, il se décompose généralement à température élevée plutôt que de fondre ; la pratique industrielle consiste à remplacer l’essai du point de fusion par l’analyse thermogravimétrique (TGA) / l’analyse calorimétrique différentielle à balayage (DSC) associées à des contrôles de l’humidité, de la teneur en gadolinium et des substances apparentées. Si ce champ est obligatoire sur le site, nous recommandons d’indiquer « sans objet » ou « selon mesure TGA/DSC » et déconseillons de citer des valeurs issues de sources non officielles
• Pouvoir rotatoire spécifique : non trouvé dans les pharmacopées ou les normes officielles ; la molécule contient des centres chiraux (2R,3S) (PubChem enregistre 2 stéréocentres non définis — différence de description pour la forme racémique (1RS,2SR)) ; le contrôle qualité est généralement assuré par la teneur en gadolinium, les substances apparentées, le pH et l’osmolalité
• Nom chimique : acide 10-(2,3-dihydroxy-1-hydroxyméthylpropyl)-1,4,7,10-tétraazacyclododécane-1,4,7-triacétique, complexe de gadolinium ; également connu sous le nom d’acide 2,2′,2″-[10-(1,3,4-trihydroxybutan-2-yl)-1,4,7,10-tétraazacyclododécane-1,4,7-triyl]triacétique de gadolinium(III)
• Solubilité : hautement hydrosoluble, librement soluble dans l’eau (Sigma : H₂O 2 mg/mL, limpide ; le monohydrate est « complètement soluble dans l’eau ») ; pratiquement insoluble dans les solvants organiques
• Constante de stabilité thermodynamique : log Keq ≈ 21,8 (d’autres sources rapportent log K = 21–22)
• Relaxivité : 1,5 T, 37 °C, plasma : r1 = 5,2, r2 = 6,1 L·mmol⁻¹·s⁻¹ ; 0,47 T, 40 °C, pH 7 : plasma r1 ≈ 5,6, r2 ≈ 6,5 (aqueux r1 ≈ 3,6, r2 ≈ 4,0). La relaxivité ne dépend que faiblement de l’intensité du champ
• Paramètres physicochimiques de la formulation (injection à 1,0 mmol/mL, 37 °C) : concentration en produit de contraste 604,72 mg/mL (1,0 mmol/mL) ; osmolalité 1603 mOsm/kg H₂O ; osmolarité 1117 mOsm/L de solution ; viscosité 4,96 mPa·s ; pH 6,6–8,0
• Paramètres physicochimiques calculés : LogP environ −6,7 (plage calculée liée au ligand) ; donneurs de liaisons hydrogène 3 / accepteurs 13 ; liaisons libres en rotation 2 ; surface polaire topologique environ 194 Ų ; nombre d’atomes lourds 32 ; coefficient de partage (n-butanol/tampon pH 7,6) environ 0,006
• Paramètres pharmacocinétiques : liaison aux protéines négligeable ; non métabolisé ; clairance rénale 1,1–1,7 mL/(min·kg) ; demi-vie terminale moyenne environ 1,81 heure (plage 1,33–2,13 heures)
• Conditions de conservation : conserver hermétiquement fermé, à l’abri de la lumière et au sec ; poudre recommandée à 2–8 °C ou −10 à −25 °C (les recommandations des fournisseurs varient ; Sigma recommande −10 à −25 °C) ; les solutions doivent être aliquotées et conservées à basse température ; l’injection doit être conservée hermétiquement fermée

Applications

• Imagerie par résonance magnétique avec injection de produit de contraste (CE-MRI) : à usage diagnostique, administration intraveineuse uniquement. Indiqué chez les adultes et les patients pédiatriques de tous âges (y compris les nouveau-nés à terme) pour la CE-MRI des lésions de toutes les régions du corps (y compris le cerveau et la moelle épinière). Des informations diagnostiques supérieures à l’imagerie sans injection sont obtenues dans les régions où la barrière hémato-encéphalique est perméable ou absente, où la perfusion est anormale ou où l’espace extracellulaire est élargi (par ex. tumeurs primaires et secondaires, maladies inflammatoires, maladies démyélinisantes). Pour l’imagerie du cerveau et de la moelle épinière, le rehaussement optimal est généralement observé dans les 15 minutes environ suivant l’injection, et le rehaussement tissulaire persiste généralement jusqu’à 45 minutes après l’injection ; les séquences pondérées en T1 sont particulièrement adaptées aux examens avec produit de contraste
• Angiographie par résonance magnétique avec injection de produit de contraste (CE-MRA) : pour la CE-MRA de toutes les régions du corps. L’imagerie optimale est observée pendant le premier passage artériel après l’injection — le bolus compact permis par la haute concentration 1,0 M est particulièrement avantageux ici
• Posologie et administration : administré par injection intraveineuse rapide par des médecins expérimentés en IRM clinique. La dose recommandée chez l’adulte est de 0,1 mmol/kg de poids corporel (équivalent à 0,1 mL/kg de la solution 1,0 M). Si l’examen avec produit de contraste ne montre aucune anomalie mais que la suspicion clinique de lésion reste élevée, ou si des informations plus précises influenceraient la décision thérapeutique, une injection supplémentaire jusqu’à 0,2 mmol/kg peut être administrée dans les 30 minutes suivant la première dose pour améliorer la précision diagnostique. Dosage par champ de vue : champ de vue unique — 7,5 mL pour un poids corporel <75 kg, 10 mL pour ≥75 kg ; plus d’un champ de vue — 15 mL pour <75 kg, 20 mL pour ≥75 kg. Patients pédiatriques (enfants et adolescents de 2 ans et plus) : 0,1 mmol/kg recommandé. La dose approuvée la plus faible doit être utilisée dans la mesure du possible ; les patients doivent être surveillés pendant au moins une demi-heure après l’administration (la plupart des effets indésirables surviennent dans cette fenêtre)
• Populations particulières : aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients âgés (ASC légèrement supérieure, clairance légèrement inférieure) ; sauf si l’information diagnostique est essentielle et ne peut être obtenue par d’autres moyens, l’utilisation doit être évitée chez les patients atteints d’insuffisance rénale aiguë ou de néphropathie chronique sévère ; un syndrome du QT long congénital doit être exclu chez les patients pédiatriques avant administration (chez ceux n’ayant pas bénéficié d’un examen ECG)
• Recherche pharmacologique et mécanistique : pour la mesure de la relaxivité T1/T2 et les études de dépendance à l’intensité du champ ; la comparaison de la stabilité et du dépôt de gadolinium entre chélates macrocycliques et linéaires ; l’évaluation de l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique ; les études de distribution dans l’espace extracellulaire et de filtration glomérulaire ; et comme médicament modèle pour la cinétique du bolus de produits de contraste à haute concentration
• Formulation et fabrication : pour le développement de formulations de l’injection (1,0 mmol/mL ; présentations 7,5 mL:4,5354 g, 15 mL:9,0708 g) ; les excipients comprennent le calcobutrol sodique (environ 0,513 mg/mL, agent chélateur/stabilisant), la trométhamine (environ 1,211 mg/mL, tampon), l’acide chlorhydrique et/ou l’hydroxyde de sodium (ajustement du pH) et l’eau pour préparations injectables ; ne contient aucun conservateur antimicrobien ; chaque mL contient 0,00056 mmol de sodium (environ 0,013 mg). Les points critiques de contrôle en fabrication comprennent la teneur en gadolinium et la stabilité de complexation, le Gd³⁺ libre, les substances apparentées, le pH (6,6–8,0) et le contrôle de la viscosité à haute concentration (4,96 mPa·s — la plus élevée de sa catégorie et un paramètre nécessitant une validation ciblée dans les processus de remplissage et d’injection) ; adapté au développement et à la validation de méthodes analytiques, aux études de stabilité, ainsi qu’à la montée en échelle GMP et à la fabrication sous contrat CMO/CDMO

Avis de sécurité : ce produit est un principe actif pharmaceutique (API) destiné uniquement à un usage industriel, de recherche et de fabrication pharmaceutique légitime, et ne constitue pas un guide clinique ou d’auto-administration pour l’utilisateur final. Le produit fini est un médicament sur ordonnance et doit être utilisé par des médecins expérimentés en IRM clinique, dans des établissements équipés de matériel et de personnel de réanimation, et dans le respect des règles de sécurité IRM standard (contre-indiqué avec les implants ferromagnétiques, etc.). Avertissement encadré pour les produits de contraste à base de gadolinium (GBCA) : l’utilisation de GBCA chez les patients dont l’élimination des médicaments est altérée augmente le risque de fibrose néphrogénique systémique (NSF) ; éviter l’utilisation chez les patients à haut risque sauf si l’information diagnostique est essentielle et ne peut être obtenue par une IRM sans injection ou d’autres méthodes, ne pas dépasser la dose recommandée et laisser un temps d’élimination suffisant avant une administration répétée. Rétention de gadolinium : après utilisation, le gadolinium peut être retenu pendant des mois ou des années dans le cerveau, les os, la peau et d’autres organes ; les conséquences cliniques sont inconnues — bien que le dépôt soit plus faible avec les agents macrocycliques qu’avec les agents linéaires, la dose la plus faible compatible avec le diagnostic doit toujours être utilisée. Contre-indication : réaction allergique sévère antérieure au gadobutrol. Utiliser avec précaution : antécédent d’allergie aux produits de contraste, asthme bronchique, maladie allergique, insuffisance rénale sévère, épilepsie ou arythmie cardiaque. Effets indésirables fréquents : sensation de chaleur cutanée, réactions au site d’injection, nausées, altération du goût, céphalées ; les effets indésirables graves comprennent l’arrêt cardiaque, l’anaphylaxie, la perte de conscience, l’insuffisance rénale aiguë et la NSF. Un surdosage peut affecter la repolarisation cardiaque et perturber le rythme cardiaque ; une surveillance ECG doit être effectuée. Lors de la manipulation de l’API, porter des gants de protection, des vêtements de protection et une protection oculaire/faciale, et éviter l’inhalation de poussières.

Informations produit : veuillez nous contacter. Ces informations sont fournies à titre indicatif uniquement.