产品概述
钆布醇（Gadobutrol，研发代号 ZK 135079）由拜耳开发，以 Gadovist（欧盟等）／Gadavist（美国）／加乐显（中国）上市，是第二代细胞外间隙、非离子型大环类钆对比剂。
结构特点：Gd³⁺ 与大环配体 butrol（二羟基-羟甲基丙基-四氮杂环十二烷-三乙酸，即 DO3A 衍生物）形成中性（非离子）、大环、刚性螯合物。大环骨架赋予其极高的动力学稳定性（解络合动力学缓慢）与热力学稳定性（log Keq ≈ 21.8，部分资料记 log K = 21–22）。
为何能做到 1.0 M：正是这种高稳定性，使得钆布醇可以配制成 1.0 mol/L 的浓度——是其他多数 GBCA（0.5 mol/L）的两倍。这带来三个直接的临床优势：
- 注射体积减半；
- 团注（bolus）更紧凑、浓度更高——改善动态增强与首过灌注成像；
- 在 1.0 M 下其粘度 4.96 mPa·s，虽高于 0.5 M 制剂，但仍在可接受范围。
“高弛豫率”的准确含义：在 1.5 T、37 ℃ 血浆中 r1 = 5.2、r2 = 6.1 L·mmol⁻¹·s⁻¹。这是所有大环类 GBCA 中最高的（对比：钆特醇 4.1、钆特酸葡胺 3.6）；但若与线性类相比，则低于钆贝葡胺（6.3）与钆塞酸二钠（6.9）。因此准确表述是”大环类中弛豫率最高”，而非”所有钆对比剂中最高”。弛豫率对场强依赖性很小。
体内行为：高度亲水（正丁醇／pH 7.6 缓冲液分配系数约 0.006）、几乎无血浆蛋白结合、不与酶发生抑制性相互作用。静脉给药后迅速分布于细胞外间隙，不被代谢，以原形经肾小球滤过排泄——肾脏清除率 1.1–1.7 mL/(min·kg)，与菊粉相当；给药后 2 小时内 >50%、12 小时内 >90%、72 小时内 100% 经尿排出，肾外排泄可忽略；平均消除半衰期约 1.8 小时，呈剂量比例动力学。不透过完整血脑屏障。
技术指标
- 标准： CHP／USP／EP
- 规格： 0.99（纯度 ≥99.0%）；试剂／标准品常见 ≥95%（以钆元素分析计）
- CAS 号： 770691-21-9（现行 CAS，CAS Common Chemistry、PubChem、Sigma 采用；旧号 138071-82-6 已被替换，部分拜耳产品信息仍沿用旧号）；一水合物 198637-52-4
- 分子式： C₁₈H₃₁GdN₄O₉；一水合物 C₁₈H₃₂GdN₄O₁₀
- 分子量： 604.71（CAS、Sigma、TargetMol）；各说明书与 PubChem 记 604.72（四舍五入差异）；一水合物 621.72；精确质量 605.1332
- 外观： 白色至类白色／白色至米色（white to beige）结晶性粉末或固体；一水合物为白色至近白色粉末晶体
- 纯度（HPLC／钆元素分析）： ≥ 99.0%
- 熔点： 未见 CHP／USP／EP 或 FDA、EMA 公开资料收载的法定熔点。作为大环金属螯合物，受热通常在较高温度下分解而非熔融，行业惯例以**热重分析（TGA）／差示扫描量热（DSC）**配合水分、钆含量与有关物质控制替代熔点检查；若站点该字段必填，建议填”不适用”或”以实测 TGA／DSC 为准”，不建议引用非权威来源数值
- 比旋度： 未见药典或权威标准收载；分子含 (2R,3S) 手性中心（PubChem 记 2 个未定义立体中心，为外消旋形式的 (1RS,2SR) 描述差异），质控通常通过钆含量、有关物质、pH 与渗透压控制
- 化学名： 10-(2,3-二羟基-1-羟甲基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸，钆复合物；亦称 2,2′,2″-[10-(1,3,4-三羟基丁-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆(Ⅲ)
- 溶解性： 高度水溶性、极易溶于水（Sigma：H₂O 2 mg/mL，澄清；一水合物”完全溶于水”）；几乎不溶于有机溶剂
- 热力学稳定常数： log Keq ≈ 21.8（另有资料记 log K = 21–22）
- 弛豫率： 1.5 T、37 ℃、血浆：r1 = 5.2、r2 = 6.1 L·mmol⁻¹·s⁻¹；0.47 T、40 ℃、pH 7：血浆 r1 ≈ 5.6、r2 ≈ 6.5（水相 r1 ≈ 3.6、r2 ≈ 4.0）。弛豫率仅轻微依赖场强
- 制剂理化参数（1.0 mmol/mL 注射液，37 ℃）： 对比剂浓度 604.72 mg/mL（1.0 mmol/mL）；渗透压摩尔浓度 1603 mOsm/kg H₂O；容积渗透压 1117 mOsm/L 溶液；粘度 4.96 mPa·s；pH 6.6–8.0
- 计算理化参数： LogP 约 −6.7（配体相关计算值区间）；氢键供体 3／受体 13；可旋转键 2；拓扑极性表面积约 194 Ų；重原子数 32；分配系数（正丁醇／pH 7.6 缓冲液）约 0.006
- 药代参数： 蛋白结合可忽略；不被代谢；肾清除率 1.1–1.7 mL/(min·kg)；平均终末半衰期约 1.81 小时（范围 1.33–2.13 小时）
- 储存条件： 密封、避光、干燥保存；粉体建议 2–8 ℃ 或 −10 至 −25 ℃（供应商建议不一，Sigma 建议 −10 至 −25 ℃）；溶液宜分装低温保存；注射液密闭保存
应用领域
- 对比增强磁共振成像（CE-MRI）： 用于诊断，仅供静脉内给药。适用于成人及全年龄段儿童（包括足月新生儿），用于全身各部位（包括颅脑和脊髓）病变的 CE-MRI 检查。在血脑屏障可穿透或缺失、灌注异常或细胞外间隙扩大的区域（如原发与继发肿瘤、炎性疾病、脱髓鞘疾病）可获得优于平扫的诊断信息。颅脑和脊髓成像通常在注射后约 15 分钟内观察到最佳强化，组织增强一般持续至注射后 45 分钟；T1 加权序列特别适合对比增强检查
- 对比增强磁共振血管造影（CE-MRA）： 用于全身各部位的 CE-MRA。注射后的动脉首过期可观察到最佳成像——1.0 M 高浓度带来的紧凑团注在此尤为有利
- 用法用量： 由具有 MRI 临床经验的医师给药，静脉快速注射。成人推荐剂量 0.1 mmol/kg 体重（相当于 1.0 M 溶液 0.1 mL/kg）。若增强扫描未见异常而临床仍高度怀疑病灶存在、或更精确信息会影响治疗决策，可在首次给药后 30 分钟内再注射至多 0.2 mmol/kg 以提高诊断准确率。按观察视野给药：单一视野——体重 <75 kg 用 7.5 mL、≥75 kg 用 10 mL；多于一个视野——<75 kg 用 15 mL、≥75 kg 用 20 mL。儿童（2 岁及以上儿童与青少年）推荐 0.1 mmol/kg。应尽可能使用最低批准剂量；给药后应对患者观察至少半小时（多数不良反应发生在此窗口内）
- 特殊人群： 老年患者无需调整剂量（AUC 略高、清除略低）；除非诊断信息必需且无法通过其他手段获得，急性肾损伤或慢性严重肾脏疾病患者应避免使用；儿童给药前应排除先天性长 QT 综合征（未接受过心电图检查者）
- 药理与机制研究： 用于 T1／T2 弛豫率测定与场强依赖性研究、大环 vs 线性钆螯合物稳定性与钆沉积比较、血脑屏障完整性评估、细胞外间隙分布与肾小球滤过研究，以及作为高浓度对比剂团注动力学的模型药物
- 制剂与生产： 用于注射液（1.0 mmol/mL，规格 7.5 mL:4.5354 g、15 mL:9.0708 g）的处方开发；辅料含考布曲钙（钙钠布醇，calcobutrol sodium，约 0.513 mg/mL，螯合剂/稳定剂）、氨丁三醇（约 1.211 mg/mL，缓冲）、盐酸与／或氢氧化钠（调 pH）、注射用水，不含抗菌防腐剂；每 mL 含钠 0.00056 mmol（约 0.013 mg）。生产关键控制点包括钆含量与络合稳定性、游离 Gd³⁺、有关物质、pH（6.6–8.0）与高浓度下的粘度控制（4.96 mPa·s，为同类最高，是灌装与推注工艺需重点验证的参数）；适用于分析方法开发与验证、稳定性研究，以及 GMP 放大与 CMO／CDMO 合同生产
安全提示：本品为药用原料（API），仅供合规的工业、科研与药品生产使用，不作终端临床使用或自我给药指导。成品为处方药，须由具有 MRI 临床经验的医师在具备复苏设备与人员的条件下使用，并遵守 MRI 常规安全规定（禁用于铁磁性植入物等）。含钆对比剂（GBCA）黑框警告：药物清除功能受损患者使用 GBCA 会增加肾源性系统性纤维化（NSF）风险；对高风险患者应避免使用该药，除非诊断信息必需且无法通过非增强 MRI 或其他方法获得，且不得超过推荐剂量、重复给药前须保证足够的洗脱时间。钆沉积：使用后钆可在脑、骨骼、皮肤及其他器官中蓄积数月或数年，其临床后果尚不清楚——虽大环类沉积量低于线性类，仍应在保证诊断的前提下使用最低剂量。禁忌：既往对钆布醇有严重过敏反应者。慎用：有对比剂过敏史、支气管哮喘史、过敏性疾病史、重度肾功能损伤、癫痫、心律失常者。常见不良反应：皮肤发热感、注射部位反应、恶心、味觉改变、头痛；严重不良反应包括心脏骤停、过敏反应、意识丧失、急性肾损伤与 NSF。过量可能影响心脏复极化、干扰心律，应进行心电图监测。原料操作时应佩戴防护手套、防护服与眼面部防护，避免粉尘吸入。