Gadobutrol

Descripción general del producto

El gadobutrol (código de desarrollo ZK 135079) fue desarrollado por Bayer y comercializado como Gadovist (UE y otras regiones) / Gadavist (EE. UU.). Es un agente de contraste de gadolinio macrocíclico, no iónico, extracelular de segunda generación.

Características estructurales: el Gd³⁺ forma un quelato neutro (no iónico), macrocíclico y rígido con el ligando macrocíclico butrol (ácido dihidroxi-hidroximetilpropil-tetraazaciclododecano-triacético, un derivado de DO3A). El andamiaje macrocíclico confiere una estabilidad cinética extremadamente alta (cinética de descomplejación lenta) y estabilidad termodinámica (log Keq ≈ 21.8; algunas fuentes reportan log K = 21–22).

Por qué es posible 1.0 M: es precisamente esta alta estabilidad la que permite formular el gadobutrol a 1.0 mol/L — el doble de la concentración de la mayoría de los demás GBCA (0.5 mol/L). Esto aporta tres ventajas clínicas directas:

1. Volumen de inyección reducido a la mitad;
2. Un bolo más compacto y de mayor concentración — mejorando la perfusión de primer paso y la imagen de realce dinámico;
3. A 1.0 M su viscosidad es de 4.96 mPa·s — mayor que las formulaciones de 0.5 M, pero aún dentro de un rango aceptable.

El significado preciso de «alta relatividad»: en plasma a 1.5 T y 37 °C, r1 = 5.2 y r2 = 6.1 L·mmol⁻¹·s⁻¹. Esta es la mayor entre todos los GBCA macrocíclicos (a modo de comparación: gadoteridol 4.1, gadoterato de meglumina 3.6); sin embargo, en comparación con los agentes lineales es menor que el gadobenato de dimeglumina (6.3) y el gadoxetato disódico (6.9). La afirmación precisa es, por tanto, «la mayor relatividad entre los agentes macrocíclicos», no «la mayor entre todos los agentes de contraste de gadolinio». La relatividad muestra una dependencia mínima de la intensidad del campo.

Comportamiento in vivo: altamente hidrofílico (coeficiente de reparto n-butanol/tampón pH 7.6 aproximadamente 0.006), prácticamente sin unión a proteínas plasmáticas, y sin interacción inhibitoria con enzimas. Tras la administración intravenosa se distribuye rápidamente en el espacio extracelular, no se metaboliza y se excreta sin cambios por filtración glomerular — aclaramiento renal de 1.1–1.7 mL/(min·kg), comparable a la inulina; >50% se excreta en la orina en 2 horas, >90% en 12 horas y el 100% en 72 horas tras la administración, con excreción extrarrenal despreciable; la semivida media de eliminación es de aproximadamente 1.8 horas, con cinética proporcional a la dosis. No atraviesa la barrera hematoencefálica intacta.

Especificaciones técnicas

• Normas: CHP/USP/EP
• Especificación: 0.99 (pureza ≥99.0%); los grados reactivo/estándar suelen ser ≥95% (calculado por análisis elemental de gadolinio)
• N.º CAS: 770691-21-9 (CAS actual, adoptado por CAS Common Chemistry, PubChem y Sigma; el número anterior 138071-82-6 ha sido reemplazado, aunque parte de la información de productos de Bayer aún utiliza el número antiguo); monohidrato 198637-52-4
• Fórmula molecular: C₁₈H₃₁GdN₄O₉; monohidrato C₁₈H₃₂GdN₄O₁₀
• Peso molecular: 604.71 (CAS, Sigma, TargetMol); varios prospectos y PubChem reportan 604.72 (diferencia de redondeo); monohidrato 621.72; masa exacta 605.1332
• Aspecto: polvo o sólido cristalino blanco a casi blanco / blanco a beige; el monohidrato es un polvo cristalino blanco a casi blanco
• Pureza (HPLC / análisis elemental de gadolinio): ≥ 99.0%
• Punto de fusión: no se ha encontrado un punto de fusión oficial en CHP/USP/EP ni en la documentación publicada de FDA/EMA. Como quelato metálico macrocíclico, típicamente se descompone a temperatura elevada en lugar de fundirse; la práctica de la industria es sustituir la determinación del punto de fusión por análisis termogravimétrico (TGA) / calorimetría diferencial de barrido (DSC) junto con controles de humedad, contenido de gadolinio y sustancias relacionadas. Si este campo es obligatorio en el sitio, recomendamos indicar «no aplicable» o «según TGA/DSC medido» y no recomendamos citar valores de fuentes no autorizadas
• Rotación óptica específica: no se encuentra en farmacopeas ni en estándares autorizados; la molécula contiene centros quirales (2R,3S) (PubChem registra 2 estereocentros no definidos — una diferencia de descripción para la forma racémica (1RS,2SR)); el control de calidad se logra típicamente mediante el contenido de gadolinio, las sustancias relacionadas, el pH y la osmolalidad
• Nombre químico: ácido 10-(2,3-dihidroxi-1-hidroximetilpropil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético, complejo de gadolinio; también conocido como ácido 2,2′,2″-[10-(1,3,4-trihidroxibutan-2-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triil]triacético de gadolinio(III)
• Solubilidad: altamente hidrosoluble, libremente soluble en agua (Sigma: H₂O 2 mg/mL, transparente; el monohidrato es «completamente soluble en agua»); prácticamente insoluble en disolventes orgánicos
• Constante de estabilidad termodinámica: log Keq ≈ 21.8 (otras fuentes reportan log K = 21–22)
• Relatividad: 1.5 T, 37 °C, plasma: r1 = 5.2, r2 = 6.1 L·mmol⁻¹·s⁻¹; 0.47 T, 40 °C, pH 7: plasma r1 ≈ 5.6, r2 ≈ 6.5 (acuoso r1 ≈ 3.6, r2 ≈ 4.0). La relatividad depende solo ligeramente de la intensidad del campo
• Parámetros fisicoquímicos de la formulación (inyección de 1.0 mmol/mL, 37 °C): concentración del agente de contraste 604.72 mg/mL (1.0 mmol/mL); osmolalidad 1603 mOsm/kg H₂O; osmolaridad 1117 mOsm/L de solución; viscosidad 4.96 mPa·s; pH 6.6–8.0
• Parámetros fisicoquímicos calculados: LogP aproximadamente −6.7 (rango calculado relacionado con el ligando); donadores de enlaces de hidrógeno 3 / aceptores 13; enlaces rotables 2; área de superficie polar topológica aproximadamente 194 Ų; recuento de átomos pesados 32; coeficiente de reparto (n-butanol/tampón pH 7.6) aproximadamente 0.006
• Parámetros farmacocinéticos: unión a proteínas despreciable; no metabolizado; aclaramiento renal 1.1–1.7 mL/(min·kg); semivida terminal media aproximadamente 1.81 horas (rango 1.33–2.13 horas)
• Condiciones de almacenamiento: conservar sellado, protegido de la luz y seco; el polvo se recomienda a 2–8 °C o de −10 a −25 °C (las recomendaciones de los proveedores varían; Sigma recomienda de −10 a −25 °C); las soluciones deben alicuotarse y almacenarse a baja temperatura; la inyección debe conservarse herméticamente cerrada

Aplicaciones

• Resonancia magnética con contraste (CE-MRI): para uso diagnóstico, solo administración intravenosa. Indicado para pacientes adultos y pediátricos de todas las edades (incluidos neonatos a término) para CE-MRI de lesiones en todas las regiones del cuerpo (incluidos el cerebro y la médula espinal). Se obtiene información diagnóstica superior en comparación con la imagen sin contraste en regiones donde la barrera hematoencefálica es permeable o está ausente, la perfusión es anormal o el espacio extracelular está aumentado (p. ej., tumores primarios y secundarios, enfermedades inflamatorias, enfermedades desmielinizantes). Para la imagen de cerebro y médula espinal, el realce óptimo se observa generalmente dentro de los aproximadamente 15 minutos posteriores a la inyección, y el realce tisular persiste generalmente hasta 45 minutos después de la inyección; las secuencias potenciadas en T1 son particularmente adecuadas para los exámenes con contraste
• Angiografía por resonancia magnética con contraste (CE-MRA): para CE-MRA de todas las regiones del cuerpo. La imagen óptima se observa durante el primer paso arterial tras la inyección — el bolo compacto que proporciona la alta concentración de 1.0 M es particularmente ventajoso aquí
• Dosis y administración: administrado por inyección intravenosa rápida por médicos con experiencia en RM clínica. La dosis recomendada en adultos es 0.1 mmol/kg de peso corporal (equivalente a 0.1 mL/kg de la solución 1.0 M). Si la exploración con contraste no muestra anomalías pero persiste una alta sospecha clínica de lesión, o si información más precisa influiría en las decisiones de tratamiento, puede administrarse una inyección adicional de hasta 0.2 mmol/kg dentro de los 30 minutos posteriores a la primera dosis para mejorar la precisión diagnóstica. Dosificación por campo de visión: campo de visión único — 7.5 mL para peso corporal <75 kg, 10 mL para ≥75 kg; más de un campo de visión — 15 mL para <75 kg, 20 mL para ≥75 kg. Pacientes pediátricos (niños y adolescentes de 2 años en adelante): se recomienda 0.1 mmol/kg. Debe utilizarse siempre que sea posible la dosis aprobada más baja; los pacientes deben ser observados durante al menos media hora tras la administración (la mayoría de las reacciones adversas ocurren dentro de este intervalo)
• Poblaciones especiales: no se requiere ajuste de dosis en pacientes ancianos (AUC ligeramente mayor, aclaramiento ligeramente menor); a menos que la información diagnóstica sea esencial y no pueda obtenerse por otros medios, debe evitarse el uso en pacientes con lesión renal aguda o enfermedad renal crónica grave; debe excluirse el síndrome de QT largo congénito en pacientes pediátricos antes de la administración (en aquellos que no se hayan sometido a un examen de ECG)
• Investigación farmacológica y de mecanismo: para la medición de la relatividad T1/T2 y estudios de dependencia de la intensidad del campo; comparación de la estabilidad y la deposición de gadolinio entre quelatos de gadolinio macrocíclicos y lineales; evaluación de la integridad de la barrera hematoencefálica; estudios de distribución en el espacio extracelular y filtración glomerular; y como fármaco modelo para la cinética de bolo de agentes de contraste de alta concentración
• Formulación y fabricación: para el desarrollo de formulaciones de la inyección (1.0 mmol/mL; presentaciones 7.5 mL:4.5354 g, 15 mL:9.0708 g); los excipientes incluyen calcobutrol sódico (aproximadamente 0.513 mg/mL, agente quelante/estabilizante), trometamina (aproximadamente 1.211 mg/mL, tampón), ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio (ajuste de pH) y agua para inyección; no contiene conservante antimicrobiano; cada mL contiene 0.00056 mmol de sodio (aproximadamente 0.013 mg). Los puntos críticos de control de fabricación incluyen el contenido de gadolinio y la estabilidad de la complejación, el Gd³⁺ libre, las sustancias relacionadas, el pH (6.6–8.0) y el control de la viscosidad a alta concentración (4.96 mPa·s — la mayor de su clase y un parámetro que requiere validación focalizada en los procesos de llenado e inyección); adecuado para el desarrollo y validación de métodos analíticos, estudios de estabilidad, y escalado GMP y fabricación por contrato CMO/CDMO

Aviso de seguridad: Este producto es un ingrediente farmacéutico activo (API) destinado únicamente a usos industriales, de investigación y de fabricación farmacéutica legítimos, y no constituye orientación clínica o de autoadministración para el usuario final. El producto terminado es un medicamento con receta y debe ser utilizado por médicos con experiencia en RM clínica, en entornos equipados con equipos y personal de reanimación, y en cumplimiento de las normas estándar de seguridad de RM (contraindicado con implantes ferromagnéticos, etc.). Advertencia en recuadro para los agentes de contraste basados en gadolinio (GBCA): el uso de GBCA en pacientes con eliminación de fármacos deteriorada aumenta el riesgo de fibrosis sistémica nefrogénica (FSN); evite el uso en pacientes de alto riesgo a menos que la información diagnóstica sea esencial y no pueda obtenerse con RM sin contraste u otros métodos, no exceda la dosis recomendada y deje transcurrir un tiempo de eliminación suficiente antes de la administración repetida. Retención de gadolinio: tras el uso, el gadolinio puede retenerse durante meses o años en el cerebro, los huesos, la piel y otros órganos; las consecuencias clínicas se desconocen — aunque la deposición es menor con los agentes macrocíclicos que con los lineales, debe utilizarse la dosis más baja compatible con el diagnóstico. Contraindicación: reacción alérgica grave previa al gadobutrol. Usar con precaución: antecedentes de alergia a agentes de contraste, asma bronquial, enfermedad alérgica, insuficiencia renal grave, epilepsia o arritmia cardíaca. Reacciones adversas comunes: sensación de calor en la piel, reacciones en el lugar de la inyección, náuseas, alteración del gusto, cefalea; las reacciones adversas graves incluyen paro cardíaco, anafilaxia, pérdida de conciencia, lesión renal aguda y FSN. La sobredosis puede afectar la repolarización cardíaca e interferir con el ritmo cardíaco; debe realizarse monitorización de ECG. Al manipular el API, utilice guantes de protección, ropa de protección y protección ocular/facial, y evite la inhalación de polvo.

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