غادوبوترول (Gadobutrol)

نظرة عامة على المنتج

غادوبوترول (رمز التطوير ZK 135079) طوّرته شركة Bayer وسُوق باسم Gadovist (الاتحاد الأوروبي والمناطق الأخرى) / Gadavist (الولايات المتحدة). وهو عامل تباين مغناطيسي من جيل ثانٍ، خارج الخلوي، حلقي، لاإيوني، معقّد بالغادولينيوم.

الخصائص البنيوية: يُكوّن Gd³⁺ معقّداً محايداً (لاإيونياً)، حلقياً، صلباً مع الربيطة الحلقية butrol (dihydroxy-hydroxymethylpropyl-tetraazacyclododecane-triacetic acid، مشتق من DO3A). الهيكل الحلقي يمنح استقراراً حرائكياً فائقاً (حرائك تحلق بطيئة) واستقراراً حرارياً (log Keq ≈ 21.8؛ وتسجل بعض المصادر log K = 21–22).

لماذا يمكن التركيب بـ 1.0 M: إنه بالضبط هذا الاستقرار العالي الذي يسمح بتركيب غادوبوترول بـ 1.0 mol/L — ضعف تركيز معظم عوامل تباين GBCA الأخرى (0.5 mol/L). وهذا يوفر ثلاث مزايا سريرية مباشرة:

1. تقليل حجم الحقن إلى النصف؛
2. كتلة دفع أكثر إحكاماً وتركيزاً — تحسين التعزيز الديناميكي وتصوير التروية أثناء الدورة الأولى؛
3. عند 1.0 M اللزوجة 4.96 mPa·s — أعلى من تركيبات 0.5 M، لكنها لا تزال ضمن النطاق المقبول.

المعنى الدقيق لـ “فائق الاسترخاء”: في البلازما عند 1.5 T و37 °C، r1 = 5.2 ور2 = 6.1 L·mmol⁻¹·s⁻¹. هذا أعلى مستوى بين جميع عوامل تباين GBCA الحلقية (للمقارنة: غادوتيريدول 4.1، ميغلومين غادوتيرات 3.6)؛ مع ذلك، مقارنة بالعوامل الخطية فهو أقل من غادوبينات ثنائي الميغلومين (6.3) وغادوكسيتات ثنائي الصوديوم (6.9). العبارة الدقيقة إذن هي “أعلى استرخاء بين العوامل الحلقية”، وليس “الأعلى بين جميع عوامل تباين الغادولينيوم”. يظهر الاسترخاء اعتماداً ضئيلاً على شدة المجال.

السلوك داخل الجسم: شديد الالتباب بالماء (معامل التوزيع n-butanol/محلول منظم pH 7.6 نحو 0.006)، ولا يرتبط عملياً ببروتينات البلازما، ولا يتفاعل تثبيطياً مع الإنزيمات. بعد الإعطاء الوريدي يتوزع سريعاً في الفضاء خارج الخلوي، لا يستقلب، ويُطرَح دون تغيير بالترشيح الكبيبي — التصفية الكلوية 1.1–1.7 mL/(min·kg)، قابلة للمقارنة بالإينولين؛ يُطرَح >50% في البول خلال ساعتين، و>90% خلال 12 ساعة، و100% خلال 72 ساعة من الإعطاء، مع طرح خارج الكلي ضئيل؛ متوسط العمر النصفي للإطراح نحو 1.8 ساعة، مع حراريات جرعية متناسبة. لا يجتاز الحاجز الدموي الدماغي السليم.

المواصفات الفنية

• المعايير: CHP/USP/EP
• المواصفة: 0.99 (نقاوة ≥99.0%)؛ درجات الكواشف/المعايير عادة ≥95% (محسوبة بالتحليل العنصري للغادولينيوم)
• رقم CAS: 770691-21-9 (الرقم الحالي المعتمد من CAS Common Chemistry وPubChem وSigma؛ الرقم القديم 138071-82-6 قد أُحلّ محله، على الرغم من أن بعض معلومات منتجات Bayer لا تزال تستخدم الرقم القديم)؛ المونوهيدرات 198637-52-4
• الصيغة الجزيئية: C₁₈H₃₁GdN₄O₉؛ المونوهيدرات C₁₈H₃₂GdN₄O₁₀
• الوزن الجزيئي: 604.71 (CAS، Sigma، TargetMol)؛ وتُبلّغ نشرات الدواء المختلفة وPubChem 604.72 (فرق تقريبي)؛ المونوهيدرات 621.72؛ الكتلة الدقيقة 605.1332
• المظهر: مسحوق بلوري أبيض إلى شبه أبيض/أبيض إلى بيج أو صلب؛ المونوهيدرات مسحوق بلوري أبيض إلى شبه أبيض
• النقاوة (HPLC / التحليل العنصري للغادولينيوم): ≥ 99.0%
• نقطة الانصهار: لم يُعثر على نقطة انصهار رسمية في CHP/USP/EP أو في وثائق FDA/EMA المنشورة. باعتباره معقّداً معدنياً حلقياً، فإنه عادةً ما يتحلل عند درجات حرارة مرتفعة بدلاً من الانصهار؛ ومن المتعارف عليه في الصناعة استبدال اختبار نقطة الانصهار بـ التحليل الحراري الوزني (TGA) / مسح الطاقة التفاضلي (DSC) إلى جانب ضبط الرطوبة ومحتوى الغادولينيوم والمواد ذات الصلة. إذا كان هذا الحقل إلزامياً على الموقع، ننصح بإدخال “غير منطبق” أو “وفق TGA/DSC المقاس” ولا ننصح باقتباس قيم من مصادر غير موثوقة
• الدوران الضوئي النوعي: لم يُعثر عليه في الدستوريات أو المعايير الموثوقة؛ يحتوي الجزيء على مراكز كايرالية (2R,3S) (تسجل PubChem مركزي مجهولي الاستقراء stereocenters — وصف مختلف للشكل الراسيمي (1RS,2SR))؛ يُحقق ضبط الجودة عادةً من خلال محتوى الغادولينيوم والمواد ذات الصلة وpH والتناضح
• الاسم الكيميائي: 10-(2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid, gadolinium complex؛ ويُعرف أيضاً بـ 2,2′,2″-[10-(1,3,4-trihydroxybutan-2-yl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl]triacetic acid gadolinium(III)
• الذوبانية: شديد الذوبان في الماء، سريع الذوبان في الماء (Sigma: H₂O 2 mg/mL، صافٍ؛ المونوهيدرات “قابل للذوبان الكامل في الماء”)؛ عملياً غير ذواب في المذيبات العضوية
• ثابت الاستقرار الحراري: log Keq ≈ 21.8 (وتسجل مصادر أخرى log K = 21–22)
• الاسترخاء: 1.5 T، 37 °C، بلازما: r1 = 5.2، r2 = 6.1 L·mmol⁻¹·s⁻¹؛ 0.47 T، 40 °C، pH 7: r1 ≈ 5.6، r2 ≈ 6.5 في البلازما (r1 ≈ 3.6، r2 ≈ 4.0 في المحاليل المائية). الاسترخاء يعتمد بشكل طفيف فقط على شدة المجال
• المعاملات الفيزيائية الكيميائية للتركيبة (حقن 1.0 mmol/mL، 37 °C): تركيز عامل التباين 604.72 mg/mL (1.0 mmol/mL)؛ التناضح 1603 mOsm/kg H₂O؛ التناضحية 1117 mOsm/L محلول؛ اللزوجة 4.96 mPa·s؛ pH 6.6–8.0
• المعاملات الفيزيائية الكيميائية المحسوبة: LogP نحو −6.7 (نطاق محسوب مرتبط بالربيطة)؛ مانحو روابط الهيدروجين 3/مستقبلوها 13؛ الروابط القابلة للدوران 2؛ المساحة القطبية السطحية الطوبولوجية نحو 194 Ų؛ عدد الذرات الثقيلة 32؛ معامل التوزيع (n-butanol/محلول منظم pH 7.6) نحو 0.006
• المعاملات الحرائكية الدوائية: ارتباط بروتيني ضئيل؛ غير مستقلب؛ التصفية الكلوية 1.1–1.7 mL/(min·kg)؛ متوسط العمر النصفي النهائي نحو 1.81 ساعة (المدى 1.33–2.13 ساعة)
• ظروف التخزين: يُخزن محكم الإغلاق، محمياً من الضوء وجافاً؛ يُوصى بالمسحوق عند 2–8 °C أو −10 إلى −25 °C (تتفاوت توصيات المورّدين؛ توصي Sigma بـ −10 إلى −25 °C)؛ يجب تقسيم المحاليل وتخزينها في درجات حرارة منخفضة؛ الحقن يُخزن محكم الإغلاق

التطبيقات

• التصوير بالرنين المغناطيسي المُعزّز بالتباين (CE-MRI): للاستخدام التشخيصي، للإعطاء الوريدي فقط. مُستطب للبالغين والمرضى الأطفال من جميع الأعمار (بما فيها حديثو الولادة المكتملون) لـ CE-MRI للآفات في جميع مناطق الجسم (بما فيها الدماغ والنخاع الشوكي). يُحصَل على معلومات تشخيصية متفوقة مقارنة بالتصوير غير المُعزّز في المناطق التي يكون فيها الحاجز الدموي الدماغي نافذاً أو غائباً، أو التروية شاذة، أو الفضاء خارج الخلوي ممتداً (مثل الأورام الأولية والثانوية، والأمراض الالتهابية، وأمراض فقد الميالين). في تصوير الدماغ والنخاع الشوكي، يُلاحظ التعزيز الأمثل عادةً في غضون نحو 15 دقيقة من الحقن، ويستمر تعزيز الأنسجة عادةً حتى 45 دقيقة بعد الحقن؛ تسلسلات T1 المرجحة تكون مناسبة بشكل خاص للفحوص المُعزّزة بالتباين
• التصوير الوعائي بالرنين المغناطيسي المُعزّز بالتباين (CE-MRA): لـ CE-MRA لجميع مناطق الجسم. يُلاحظ التصوير الأمثل أثناء دورة الشرايين الأولى بعد الحقن — وتُعدّ كتلة الدفع المدمجة التي يوفرها التركيز العالي 1.0 M مف ventaja بشكل خاص هنا
• الجرعة وطريقة الإعطاء: يُعطى بالحقن الوريدي السريع من قبل أطباء ذوي خبرة في التصوير بالرنين المغناطيسي السريري. الجرعة الموصى بها للبالغين هي 0.1 mmol/kg من وزن الجسم (ما يعادل 0.1 mL/kg من محلول 1.0 M). إذا أظهر التصوير المُعزّز بالتباين عدم وجود شذوذ لكن الاشتباه السريري بالآفة يبقى مرتفعاً، أو إذا كانت المعلومات الأكثر دقة ستؤثر على قرارات العلاج، فيمكن إعطاء حقنة إضافية حتى 0.2 mmol/kg خلال 30 دقيقة من الجرعة الأولى لتحسين الدقة التشخيصية. الترجيع حسب مجال الرؤية: مجال رؤية واحد — 7.5 mL لوزن الجسم <75 kg، 10 mL لـ ≥75 kg؛ أكثر من مجال رؤية واحد — 15 mL لـ <75 kg، 20 mL لـ ≥75 kg. المرضى الأطفال (الأطفال والمراهقون بعمر سنتين فأكثر): 0.1 mmol/kg موصى بها. يجب استخدام أدنى جرعة معتمدة كلما أمكن؛ يجب مراقبة المرضى لمدة نصف ساعة على الأقل بعد الإعطاء (معظم التفاعلات الضارة تحدث خلال هذه الفترة)
• الفئات الخاصة: لا تتطلب تعديل الجرعة لدى المرضى المسنين (AUC أعلى قليلاً، التصفية أقل قليلاً)؛ ما لم تكن المعلومات التشخيصية ضرورية ولا يمكن الحصول عليها بوسائل أخرى، يجب تجنب الاستخدام في مرضى الإصابة الكلوية الحادة أو مرض الكلى المزمن الشديد
• أبحاث علم الأدوية والآليات: لقياس استرخاء T1/T2 ودراسة اعتماده على شدة المجال؛ مقارنة الاستقرار والترسب بين معقّدات الغادولينيوم الحلقية والخطية؛ تقييم سلامة الحاجز الدموي الدماغي؛ توزيع الفضاء خارج الخلوي ودراسات الترشيح الكبيبي؛ وكدواء نموذجي لحرائك الدفع العالية التركيز لعوامل التباين
• التركيب والتصنيع: لتطوير تركيبة الحقن (1.0 mmol/mL؛ العبوات 7.5 mL:4.5354 g، 15 mL:9.0708 g)؛ المواد المساعدة تشمل كالكوبوترول الصوديوم (نحو 0.513 mg/mL، مخلّب/مثبت)، وتروميثامين (نحو 1.211 mg/mL، منظم)، وحمض الهيدروكلوريك و/أو هيدروكسيد الصوديوم (تعديل pH)، وماء للحقن؛ لا يحتوي على مادة حافظة مضادة للميكروبات؛ كل mL يحتوي على 0.00056 mmol صوديوم (نحو 0.013 mg). تشمل نقاط الضبط الرئيسية في التصنيع محتوى الغادولينيوم واستقرار المعقّد، Gd³⁺ الحر، المواد ذات الصلة، pH (6.6–8.0) والتحكم في اللزوجة عند التركيز العالي (4.96 mPa·s — الأعلى في فئته ومعامل يتطلب تحققاً مركزاً في عمليات التعبئة والحقن)؛ مناسب لتطوير وتحقق الطرق التحليلية، ودراسات الاستقرار، والتوسع وفق GMP والتصنيع التعاقدي CMO/CDMO

إشعار السلامة: هذا المنتج مادة دوائية فعالة (API) مخصصة فقط للاستخدام الصناعي والبحثي والتصنيع الدوائي المشروع، ولا يشكل إرشاداً للاستخدام السريري من المستخدم النهائي أو للإعطاء الذاتي. المنتج النهائي دواء بوصفة طبية ويجب أن يُستخدم من قبل أطباء ذوي خبرة في التصوير بالرنين المغناطيسي السريري، في أماكن مجهزة بمعدات وكوادر الإنعاش، ووفق لوائح السلامة المعتادة للرنين المغناطيسي (ممنوع مع الزرعات الحديدية، إلخ). تحذير مُطوّق لعوامل تباين الغادولينيوم (GBCA): استخدام GBCA لدى مرضى ضعف إطراح الدواء يزيد خطر التليف الجهازي النفروني (NSF)؛ تجنب الاستخدام لدى مرضى الفئة عالية الخطورة ما لم تكن المعلومات التشخيصية أساسية ولا يمكن الحصول عليها بالرنين المغناطيسي بدون تباين أو بطرق أخرى، ولا تتجاوز الجرعة الموصى بها، واترك وقتاً كافياً للإطراح قبل إعادة الإعطاء. ترسب الغادولينيوم: بعد الاستخدام يمكن أن يبقى الغادولينيوم لأشهر أو سنوات في الدماغ والعظام والجلد وغيرها من الأعضاء؛ العواقب السريرية مجهولة — على الرغم من أن الترسب أقل مع العوامل الحلقية مقارنة بالعوامل الخطية، يجب لا تزال استخدام أدنى جرعة تتوافق مع التشخيص. الاستطباب المضاد: تفاعل أرجي شديد سابق لغادوبوترول. يُستخدم بحذر: تاريخ حساسية لعوامل التباين، الربو القصبي، الأمراض الأرجية، الضعف الكلوي الشديد، الصرع، أو اضطراب النظم القلبي. تشمل التفاعلات الضارة الشائعة إحساساً بدفء الجلد، تفاعلات موقع الحقن، الغثيان، تغير الذوق، الصداع؛ وتشمل التفاعلات الضارة الخطيرة التوقف القلبي، التأق، فقدان الوعي، الإصابة الكلوية الحادة وNSF. الجرعة الزائدة قد تؤثر على استقطاب القلب وتتداخل مع إيقاع القلب؛ يجب إجراء مراقبة تخطيط القلب. عند التعامل مع المادة الفعالة، ارتدِ قفازات واقية وملابس واقية وحماية للعين/الوجه، وتجنّب استنشاق الغبار.

للحصول على معلومات المنتج، يرجى الاتصال بنا. هذه المعلومات مرجعية فقط.