Eltrombopag

Visão Geral do Produto

O Eltrombopag (SB-497115), desenvolvido pela GlaxoSmithKline e posteriormente codesenvolvido com a Novartis, é o primeiro e único agonista do recetor da TPO de pequena molécula e não peptídico aprovado no mundo, comercializado como Promacta (EUA)／Revolade (Europa), código ATC B02BX05.

Classe estrutural: uma pequena molécula biaril-hidrazona, com um núcleo de ácido 3′-hidrazono-2′-hidroxi-[1,1′-bifenil]-3-carboxílico; a outra extremidade da hidrazona está ligada a uma unidade de 1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-pirazolona. As estruturas de ácido carboxílico, hidroxilo fenólico e hidrazona/pirazolona na molécula formam um sítio quelante de metais — a chave do seu mecanismo de ativação do recetor.

Mecanismo de ação (diferente da TPO endógena): o eltrombopag não compete com a trombopoietina pelo mesmo sítio de ligação ao recetor; em vez disso, liga-se a resíduos de aminoácidos específicos nos domínios transmembranar e justamembranar do recetor da TPO (TpoR／c-Mpl) e coordena-se com iões metálicos (como o Zn²⁺), ativando assim o recetor e desencadeando as vias de sinalização a jusante JAK2／STAT5 e MAPK, induzindo a diferenciação das células estaminais hematopoiéticas em progenitores megacariocíticos, promovendo a proliferação e maturação dos megacariócitos e, em última análise, aumentando a produção de plaquetas. Dados experimentais: EC50 de 0,27 μM em células murinas BAF3 contendo um promotor IRF-1 ativado por STAT e um repórter de luciferase sob o controlo do TpoR humano; ativação de STAT5 em células N2C-Tpo a 30 μM; EC50 de 0,03 μM para estimular a proliferação de células BAF3/hTpoR; EC50 de 0,1 μM para induzir a diferenciação de células CD34⁺ da medula óssea em megacariócitos CD41⁺.

Perfil farmacocinético: administração oral; ligação às proteínas plasmáticas >99,9%; volume aparente de distribuição aprox. 8,72 L; semivida biológica aprox. 21–32 horas; 0% do fármaco inalterado é excretado na urina, sendo aprox. 31% excretado na urina como metabolitos.

Restrição importante de utilização (decorrente das suas propriedades quelantes de metais): os catiões polivalentes (ferro, cálcio, alumínio, magnésio, selénio, zinco) reduzem significativamente a absorção do eltrombopag; por isso, antiácidos, produtos lácteos, suplementos minerais e outros produtos contendo catiões polivalentes não devem ser consumidos nas 4 horas anteriores ou posteriores à toma deste produto.

Especificações Técnicas

• Normas: CHP／USP／EP

• Especificação: 0,99 (pureza ≥99,0%, HPLC)

• N.º CAS: 496775-61-2 (ácido livre, EINECS 610-469-9, UNII S56D65XJ9G, MDL MFCD20926253); o sal olamina (eltrombopag olamina, a forma utilizada nas formulações comercializadas) é 496775-62-3

• Fórmula molecular: C₂₅H₂₂N₄O₄ (ácido livre); o sal olamina é C₂₅H₂₂N₄O₄·2(C₂H₇NO)

• Peso molecular: 442,47 (consistente entre ChemicalBook, ChemWhat, Biosynth e Meilunbio); massa exata 442,164

• Aspeto: pó sólido laranja a vermelho (laranja a vermelho-escuro); alguns fornecedores também o descrevem como um pó branco a ligeiramente amarelo

• Pureza (HPLC): ≥ 99,0%

• Ponto de fusão: 242–244 ℃ (consistente entre ChemicalBook, ChemWhat, Guidechem, Meilunbio e outras fontes; valor recomendado). A Biosynth regista separadamente 242 ℃ — uma declaração simplificada do mesmo intervalo, não contraditória. Todos os valores acima provêm de normas de reagentes/fornecedores; não foi encontrado nenhum ponto de fusão oficial nos textos CHP／USP／EP publicamente disponíveis — recomenda-se identificá-lo como especificação interna ao citá-lo

• Rotação ótica específica: não aplicável — a molécula não contém centro quiral (a configuração E／Z do grupo hidrazona é isomerismo geométrico, não enantiomerismo); utilizam-se em alternativa a confirmação estrutural (RMN, MS) e os controlos de substâncias relacionadas

• Nome químico: ácido 3′-[2-[(2Z)-1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-di-hidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazinil]-2′-hidroxi-[1,1′-bifenil]-3-carboxílico

• Estereoquímica: sem centros quirais; o grupo hidrazona tem a configuração (Z) e existe tautomerismo azo-hidrazona dentro da molécula

• Solubilidade: solúvel em DMSO (até aprox. 55 mg/mL; outras fontes registam 13,2–26 mg/mL, requerendo aquecimento/sonicação); solúvel em etanol (até aprox. 14 mg/mL; também registado como 2,39 mg/mL, requerendo aquecimento e sonicação); praticamente insolúvel em água (praticamente insolúvel em tampões aquosos a pH 1–7,4; ligeiramente solúvel em água)

• Constante de dissociação ácida (pKa): −1,26 ± 0,40 (calculado)

• Parâmetros físico-químicos calculados: densidade aprox. 1,33 g/cm³; ponto de ebulição aprox. 656,8 ± 65,0 ℃ (calculado); LogP aprox. 4,14; área de superfície polar topológica aprox. 114,6 Ų; índice de refração aprox. 1,666

• Formas farmacêuticas comercializadas: comprimidos revestidos por película de 25 mg e 50 mg (como eltrombopag; a formulação utiliza efetivamente o sal olamina)

• Condições de armazenamento: proteger da luz, armazenar sob gás inerte, fechado e seco; recomenda-se 2–8 ℃ ou congelação a −20 ℃; as soluções em DMSO ou etanol podem ser armazenadas a −20 ℃ até 3 meses

Aplicações

• Púrpura trombocitopénica imune (idiopática) crónica (PTI): para doentes adultos e pediátricos com PTI crónica com resposta insuficiente a corticosteroides, imunoglobulinas ou esplenectomia, para aumentar as contagens de plaquetas e reduzir o risco de hemorragia. É indicado apenas para doentes cujo grau de trombocitopenia e condição clínica aumentam genuinamente o risco de hemorragia

• Anemia aplástica grave (AAG): para doentes com anemia aplástica grave com resposta insuficiente à terapêutica imunossupressora; a FDA concedeu-lhe a designação de “Terapia Inovadora” (Breakthrough Therapy) para esta utilização

• Trombocitopenia associada à hepatite C crónica (HCC): para trombocitopenia em doentes com hepatite C crónica, para permitir o início e a manutenção da terapêutica antiviral padrão à base de interferão

• Monitorização da eficácia e regras de descontinuação: durante o ajuste da dose, monitorizar semanalmente os hemogramas completos (incluindo contagem de plaquetas e esfregaço de sangue periférico); após estabelecida uma dose estável, passar para monitorização mensal; descontinuar se a contagem de plaquetas não aumentar após 4 semanas na dose máxima; descontinuar também em caso de alterações importantes nos testes da função hepática ou de respostas excessivas da contagem de plaquetas

• Investigação farmacológica e de mecanismo: utilizado em estudos in vitro e in vivo do agonismo do recetor da TPO (c-Mpl), ativação das vias JAK2／STAT5 e MAPK, proliferação e diferenciação de megacariócitos e diferenciação dirigida de células estaminais hematopoiéticas para a linhagem megacariocítica; estudos também exploraram o potencial de reposicionamento em aplicações antivirais (p. ex., inibição da protease NS2B-NS3 do vírus da dengue) e indução de apoptose no carcinoma hepatocelular

• Formulação e fabricação: utilizado no desenvolvimento de formulações de comprimidos revestidos por película (25 mg, 50 mg) e suspensões orais; como o API é praticamente insolúvel em água e é um composto de classe II do BCS (baixa solubilidade), as formulações devem centrar-se na solubilização e dissolução; os pontos críticos de controlo de fabricação incluem substâncias relacionadas (particularmente isómeros E／Z da hidrazona e tautómeros azo-hidrazona), doseamento, forma polimórfica e solventes residuais; adequado para desenvolvimento e validação de métodos analíticos, estudos de estabilidade, padrões de referência de impurezas e ampliação de escala GMP e fabricação por contrato CMO／CDMO

Aviso de segurança: Este produto é um ingrediente farmacêutico ativo (API) destinado apenas a utilizações industriais, de investigação e de fabricação farmacêutica legítimas; não se destina a utilização clínica pelo utilizador final nem a orientação de automedicação. Hepatotoxicidade: pode causar elevações das transaminases séricas e da bilirrubina; a função hepática deve ser testada rotineiramente antes e durante o tratamento; descontinuar se a ALT subir para mais de 3 vezes o limite superior do normal e for progressiva, persistir por ≥4 semanas, for acompanhada de elevação da bilirrubina direta, ou for acompanhada de sintomas de lesão hepática ou evidência de descompensação hepática. Risco trombótico/tromboembólico: a dosagem excessiva pode elevar as contagens de plaquetas a níveis que produzem complicações trombóticas ou tromboembólicas. Risco de neoplasia hematológica: pode aumentar o risco de neoplasias hematológicas, particularmente em doentes com síndromes mielodisplásicas. Interações medicamentosas: este produto é um inibidor do transportador OATP1B1; a utilização concomitante com substratos de OATP1B1 (como a rosuvastatina) requer monitorização estreita e consideração de redução da dose; os catiões polivalentes (ferro, cálcio, alumínio, magnésio, selénio, zinco) reduzem significativamente a sua absorção — deve ser tomado 2 horas antes ou 4 horas depois da ingestão de medicamentos contendo catiões polivalentes (antiácidos), produtos lácteos e suplementos minerais. As reações adversas mais comuns incluem náusea, vómito, menorragia, mialgia, parestesia, catarata, dispepsia, equimose, trombocitopenia, elevação de ALT／AST e hemorragia conjuntival; cefaleia, nasofaringite e diarreia também são comuns. Pode causar dano fetal durante a gravidez. A classificação GHS do API inclui toxicidade oral aguda categoria 4, lesão ocular grave categoria 1, toxicidade para órgãos-alvo específicos (exposição repetida) categoria 2 e perigo crónico para o ambiente aquático categoria 2 (H302／H318／H373／H410). Durante o manuseamento, usar luvas de proteção, vestuário de proteção e proteção ocular/facial; evitar a inalação de poeiras e evitar a libertação para o ambiente.

Informações do produto: entre em contato conosco. Estas informações são apenas para referência.