إلترومبوباغ (Eltrombopag)

نظرة عامة على المنتج

إلترومبوباغ (SB-497115)، طوّرته شركة GlaxoSmithKline ثم طُوّر لاحقاً بالتعاون مع Novartis، وهو أول ووحيد ناهض صغير الجزيء غير ببتيدي معتمد لمستقبل TPO في العالم، يُسوق باسم Promacta (الولايات المتحدة)／Revolade (أوروبا)، رمز ATC: B02BX05.

الفئة البنيوية: جزيء صغير من فئة ثنائية أريل الهيدرازون، بنواة 3′-هيدرازونو-2′-هيدروكسي-[1,1′-ثنائي فينيل]-3-حمض الكربوكسيليك؛ ويرتبط الطرف الآخر من الهيدرازون بوحدة 1-(3,4-ثنائي ميثيل فينيل)-3-ميثيل-5-بيرازولون. تشكّل بنى حمض الكربوكسيليك والهيدروكسيل الفينولي والهيدرازون/البيرازولون في الجزيء موقع تخليب معدنياً — وهو مفتاح آلية تنشيطه للمستقبل.

آلية العمل (تختلف عن TPO الداخلي): إلترومبوباغ لا يتنافس مع الثرومبوبويتين على موقع الارتباط نفسه في المستقبل؛ بل يرتبط بـوحدات أمينية محددة ضمن المنطقتين الغشائية العابرة والمجاورة للغشاء في مستقبل الثرومبوبويتين (TpoR／c-Mpl) ويتناسق مع الأيونات المعدنية (مثل Zn²⁺)، وبذلك ينشّط المستقبل ويطلق مساري JAK2／STAT5 وMAPK downstream، محفّزاً تمايز الخلايا الجذعية المكوّنة للدم نحو الخلايا السلفية للنواءات، ومعزّزاً تكاثر الخلايا النواءة ونضجها، ورافعاً في النهاية إنتاج الصفيحات الدموية. بيانات تجريبية: EC50 قدره 0.27 μM في خلايا BAF3 الفأرية المحتوية على مروّج IRF-1 مفعّل بـ STAT ومراسل لوسيفيراز تحت سيطرة TpoR البشري؛ تنشيط STAT5 في خلايا N2C-Tpo عند 30 μM؛ EC50 قدره 0.03 μM لتحفيز تكاثر خلايا BAF3/hTpoR؛ EC50 قدره 0.1 μM لتحريض تمايز خلايا CD34⁺ في نقي العظام إلى خلايا نواءة CD41⁺.

الملف الحرائكي الدوائي: يُعطى فموياً؛ الارتباط ببروتينات البلازما >99.9%؛ حجم التوزع الظاهري نحو 8.72 L؛ العمر النصفي البيولوجي نحو 21–32 ساعة؛ 0% من الدواء الأم يُطرَح في البول، ويُطرَح نحو 31% في البول على هيئة مستقلبات.

تقييد دوائي مهم (ناجم عن خواصه المخلّبة للمعادن): الكاتيونات متعددة التكافؤ (الحديد، الكالسيوم، الألمنيوم، المغنيسيوم، السيلينيوم، الزنك) تخفض بشكل كبير امتصاص إلترومبوباغ؛ لذلك يجب عدم تناول مضادات الحموضة ومنتجات الألبان ومكملات المعادن وغيرها من المنتجات المحتوية على كاتيونات متعددة التكافؤ خلال 4 ساعات قبل أو بعد تناول هذا المنتج.

المواصفات الفنية

• المعايير: CHP／USP／EP

• المواصفة: 0.99 (نقاوة ≥99.0%، HPLC)

• رقم CAS: 496775-61-2 (الحمض الحر، EINECS 610-469-9، UNII S56D65XJ9G، MDL MFCD20926253)؛ أما ملح الأولامين (eltrombopag olamine، الشكل المستخدم في المستحضرات المسوقة) فهو 496775-62-3

• الصيغة الجزيئية: C₂₅H₂₂N₄O₄ (الحمض الحر)؛ ملح الأولامين C₂₅H₂₂N₄O₄·2(C₂H₇NO)

• الوزن الجزيئي: 442.47 (متطابق عبر ChemicalBook وChemWhat وBiosynth وMeilunbio)؛ الكتلة الدقيقة 442.164

• المظهر: مسحوق صلب برتقالي إلى أحمر (برتقالي إلى أحمر داكن)؛ وتصفه بعض الجهات المورّدة أيضاً بأنه مسحوق أبيض إلى مصفر قليلاً

• النقاوة (HPLC): ≥ 99.0%

• نقطة الانصهار: 242–244 ℃ (متطابقة عبر ChemicalBook وChemWhat وGuidechem وMeilunbio ومصادر أخرى؛ القيمة الموصى بها). تسجل Biosynth بشكل منفصل 242 ℃ — وهو تبسيط للنطاق نفسه وليس تناقضاً. كل القيم أعلاه مأخوذة من معايير كاشفية/مورّدين؛ ولم يُعثر على نقطة انصهار رسمية في نصوص CHP／USP／EP المتاحة للعامة — يُوصى بتسميتها مواصفة داخلية عند الاقتباس

• الدوران الضوئي النوعي: غير منطبق — الجزيء لا يحتوي على مركز كايرالي (تشكيل E／Z لمجموعة الهيدرازون هو تماكب هندسي وليس تعاكساً مرآتياً)؛ يُستخدم بدلاً منه التأكيد البنيوي (NMR، MS) وضبط المواد ذات الصلة

• الاسم الكيميائي: 3′-[2-[(2Z)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazinyl]-2′-hydroxy-[1,1′-biphenyl]-3-carboxylic acid

• الكيمياء الفراغية: لا توجد مراكز كايرالية؛ مجموعة الهيدرازون بتشكيل (Z)، ويوجد توتومرية أزو-هيدرازون داخل الجزيء

• الذوبانية: ذوّاب في DMSO (حتى نحو 55 mg/mL؛ وتسجل مصادر أخرى 13.2–26 mg/mL، مع الحاجة إلى تدفئة/سونكة)؛ ذوّاب في الإيثانول (حتى نحو 14 mg/mL؛ وتُذكر أيضاً 2.39 mg/mL، مع الحاجة إلى تدفئة وسونكة)؛ عملياً غير ذواب في الماء (عملياً غير ذواب في المحاليل المنظمة المائية عند pH 1–7.4؛ ضعيف الذوبان في الماء)

• ثابت التفكك الحمضي (pKa): −1.26 ± 0.40 (محسوب)

• المعاملات الفيزيائية الكيميائية المحسوبة: الكثافة نحو 1.33 g/cm³؛ نقطة الغليان نحو 656.8 ± 65.0 ℃ (محسوبة)؛ LogP نحو 4.14؛ المساحة القطبية السطحية الطوبولوجية نحو 114.6 Ų؛ معامل الانكسار نحو 1.666

• الأشكال الصيدلانية المسوقة: أقراص مغلفة بالفيلم 25 mg و50 mg (بحساب إلترومبوباغ؛ يستخدم المستحضر فعلياً ملح الأولامين)

• ظروف التخزين: يُحمى من الضوء، يُخزن تحت غاز خامد، محكم الإغلاق وجافاً؛ يُوصى بـ 2–8 ℃ أو التجميد عند −20 ℃؛ يمكن تخزين محاليل DMSO أو الإيثانول عند −20 ℃ حتى 3 أشهر

التطبيقات

• نقص الصفيحات المناعي (المجهول السبب) المزمن (ITP): للمرضى البالغين والأطفال المصابين بـ ITP مزمن الذين لم يستجيبوا بشكل كافٍ للكورتيكوستيرويدات أو الغلوبولين المناعي أو استئصال الطحال، لرفع تعداد الصفيحات وتقليل خطر النزف. يُستطب فقط للمرضى الذين تزيد درجة نقص الصفيحات لديهم وحالتهم السريرية فعلياً من خطر النزف

• فقر الدم اللاتنسجي الشديد (SAA): للمرضى المصابين بفقر دم لاتنسجي شديد لم يستجيبوا بشكل كافٍ للعلاج المثبط للمناعة؛ وقد منحت FDA هذا الاستخدام تصنيف “العلاج المُحدِث لاختراق” (Breakthrough Therapy)

• نقص الصفيحات المرتبط بالتهاب الكبد C المزمن (CHC): لنقص الصفيحات لدى مرضى التهاب الكبد C المزمن، لإتاحة بدء العلاج القياسي المضاد للفيروسات القائم على الإنترفيرون والمحافظة عليه

• مراقبة الفعالية وقواعد الإيقاف: أثناء تعديل الجرعة، تُراقب تعدادات الدم الكاملة أسبوعياً (بما فيها تعداد الصفيحات ومسحة الدم المحيطي)؛ بعد استقرار الجرعة يُنتقل إلى المراقبة الشهرية؛ يُوقَف العلاج إذا لم يرتفع تعداد الصفيحات بعد 4 أسابيع على الجرعة القصوى؛ ويُوقَف أيضاً عند حدوث شذوذات مهمة في اختبارات وظائف الكبد أو استجابات مفرطة في تعداد الصفيحات

• أبحاث علم الأدوية والآليات: يُستخدم في دراسات المختبر والجسم الحي لتنبيغ مستقبل TPO (c-Mpl)، وتنشيط مساري JAK2／STAT5 وMAPK، وتكاثر الخلايا النواءة وتمايزها، والتمايز الموجه للخلايا الجذعية المكوّنة للدم نحو السلالة النوائية؛ كما استكشفت الدراسات إمكانية إعادة التوظيف في تطبيقات مضادة للفيروسات (مثل تثبيط بروتياز NS2B-NS3 لفيروس حمى الضنك) وتحريض الموت الخلوي المبرمج في سرطان الخلايا الكبدية

• التركيب والتصنيع: يُستخدم في تطوير تركيبات الأقراص المغلفة بالفيلم (25 mg، 50 mg) والمعلقات الفموية؛ ولأن المادة الفعالة عملياً غير ذوابة في الماء وهي مركب من الفئة II في تصنيف BCS (منخفض الذوبانية)، يجب أن تركّز التركيبات على الإذابة والتحلل؛ وتشمل نقاط الضبط الرئيسية في التصنيع المواد ذات الصلة (لا سيما متماكبات الهيدرازون E／Z وتوتومرات الأزو-هيدرازون)، والقياس الكمي، والشكل البلوري، والمذيبات المتبقية؛ مناسب لتطوير وتحقق الطرق التحليلية، ودراسات الاستقرار، والمواد المرجعية للشوائب، والتوسع وفق GMP والتصنيع التعاقدي CMO／CDMO

إشعار السلامة: هذا المنتج مادة دوائية فعالة (API) مخصصة فقط للاستخدام الصناعي والبحثي والتصنيع الدوائي المشروع؛ وليس للاستخدام السريري من المستخدم النهائي أو للإرشاد الذاتي للتداوي. السمية الكبدية: قد يسبب ارتفاع ترانس أمينازات المصل والبيليروبين؛ يجب فحص وظائف الكبد روتينياً قبل العلاج وأثناءه؛ يُوقَف إذا ارتفع ALT إلى أكثر من 3 أضعاف الحد الأعلى الطبيعي وكان تصاعدياً، أو استمر ≥4 أسابيع، أو ترافق مع ارتفاع البيليروبين المباشر، أو ترافق مع أعراض أذية كبدية أو دليل على قصور كبدي وظيفي. خطر الخثار/الانصمام الخثاري: الجرعات المفرطة قد ترفع تعداد الصفيحات إلى مستويات تُحدث مضاعفات خثرية أو انصمامية خثرية. خطر الأورام الخبيثة الدموية: قد يزيد خطر الأورام الدموية الخبيثة، لا سيما لدى مرضى المتلازمات النقوية التنسجية. التفاعلات الدوائية: هذا المنتج مثبط لناقل OATP1B1؛ الاستخدام المصاحب مع ركائز OATP1B1 (مثل روزوفاستاتين) يتطلب مراقبة دقيقة والنظر في خفض الجرعة؛ الكاتيونات متعددة التكافؤ (الحديد، الكالسيوم، الألمنيوم، المغنيسيوم، السيلينيوم، الزنك) تخفض امتصاصه بشكل كبير — يجب تناوله قبل ساعتين أو بعد 4 ساعات من تناول الأدوية المحتوية على كاتيونات متعددة التكافؤ (مضادات الحموضة) ومنتجات الألبان ومكملات المعادن. تشمل التفاعلات الضارة الأكثر شيوعاً الغثيان، القيء، غزارة الطمث، ألم العضلات، المذل، الساد، عسر الهضم، الكدمات، نقص الصفيحات، ارتفاع ALT／AST، والنزف الملتحمي؛ والصداع والتهاب الأنف والبلعوم والإسهال شائعة أيضاً. قد يسبب أذية جنينية أثناء الحمل. تصنيف GHS للمادة الفعالة يشمل سمية فموية حادة فئة 4، وتلفاً خطيراً للعين فئة 1، وسمية لأعضاء مستهدفة محددة (تعرض متكرر) فئة 2، وخطراً مائياً مزمناً فئة 2 (H302／H318／H373／H410). عند التعامل، ارتدِ قفازات واقية وملابس واقية وحماية للعين/الوجه؛ تجنّب استنشاق الغبار وتجنّب الإطلاق إلى البيئة.

للحصول على معلومات المنتج، يرجى الاتصال بنا. هذه المعلومات مرجعية فقط.