Eltrombopag

Descripción general del producto

El eltrombopag (SB-497115), desarrollado por GlaxoSmithKline y posteriormente codesarrollado con Novartis, es el primer y único agonista del receptor de TPO no peptídico de molécula pequeña aprobado en el mundo, comercializado como Promacta (EE. UU.)／Revolade (Europa), código ATC B02BX05.

Clase estructural: una molécula pequeña de tipo biarilhidrazona, con un núcleo de ácido 3′-hidrazono-2′-hidroxi-[1,1′-bifenil]-3-carboxílico; el otro extremo de la hidrazona está unido a una unidad 1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-pirazolona. Las estructuras de ácido carboxílico, hidroxilo fenólico e hidrazona/pirazolona de la molécula forman un sitio quelante de metales — la clave de su mecanismo de activación del receptor.

Mecanismo de acción (diferente de la TPO endógena): el eltrombopag no compite con la trombopoyetina por el mismo sitio de unión al receptor; en su lugar, se une a residuos de aminoácidos específicos dentro de los dominios transmembrana y yuxtamembrana del receptor de TPO (TpoR／c-Mpl) y se coordina con iones metálicos (como Zn²⁺), activando así el receptor y desencadenando las vías de señalización JAK2／STAT5 y MAPK, induciendo la diferenciación de las células madre hematopoyéticas hacia progenitores megacariocíticos, promoviendo la proliferación y maduración de los megacariocitos y, en última instancia, aumentando la producción de plaquetas. Datos experimentales: EC50 de 0.27 μM en células BAF3 murinas que contienen un promotor IRF-1 activado por STAT y un gen reportero de luciferasa bajo el control del TpoR humano; activación de STAT5 en células N2C-Tpo a 30 μM; EC50 de 0.03 μM para estimular la proliferación de células BAF3/hTpoR; EC50 de 0.1 μM para inducir la diferenciación de células CD34⁺ de médula ósea en megacariocitos CD41⁺.

Perfil farmacocinético: administración oral; unión a proteínas plasmáticas >99.9%; volumen aparente de distribución aprox. 8.72 L; semivida biológica aprox. 21–32 horas; el 0% del fármaco sin cambios se excreta en la orina, con aprox. el 31% excretado en la orina como metabolitos.

Restricción de medicación importante (derivada de sus propiedades quelantes de metales): los cationes polivalentes (hierro, calcio, aluminio, magnesio, selenio, zinc) reducen significativamente la absorción del eltrombopag; por tanto, los antiácidos, los productos lácteos, los suplementos minerales y otros productos que contienen cationes polivalentes no deben consumirse dentro de las 4 horas anteriores o posteriores a la toma de este producto.

Especificaciones técnicas

• Normas: CHP／USP／EP

• Especificación: 0.99 (pureza ≥99.0%, HPLC)

• N.º CAS: 496775-61-2 (ácido libre, EINECS 610-469-9, UNII S56D65XJ9G, MDL MFCD20926253); la sal olamina (eltrombopag olamina, la forma utilizada en las formulaciones comercializadas) es 496775-62-3

• Fórmula molecular: C₂₅H₂₂N₄O₄ (ácido libre); la sal olamina es C₂₅H₂₂N₄O₄·2(C₂H₇NO)

• Peso molecular: 442.47 (coinciden ChemicalBook, ChemWhat, Biosynth y Meilunbio); masa exacta 442.164

• Aspecto: polvo sólido naranja a rojo (naranja a rojo oscuro); algunos proveedores también lo describen como un polvo blanco a ligeramente amarillo

• Pureza (HPLC): ≥ 99.0%

• Punto de fusión: 242–244 ℃ (coinciden ChemicalBook, ChemWhat, Guidechem, Meilunbio y otras fuentes; valor recomendado). Biosynth registra por separado 242 ℃ — una declaración simplificada del mismo rango, no contradictoria. Todos los valores anteriores proceden de estándares de reactivos/proveedores; no se ha encontrado un punto de fusión oficial en los textos CHP／USP／EP disponibles públicamente — se recomienda etiquetarlo como especificación interna al citarlo

• Rotación óptica específica: no aplicable — la molécula no contiene centro quiral (la configuración E／Z del grupo hidrazona es isomería geométrica, no enantiomería); en su lugar se utilizan la confirmación estructural (RMN, MS) y los controles de sustancias relacionadas

• Nombre químico: ácido 3′-[2-[(2Z)-1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazinil]-2′-hidroxi-[1,1′-bifenil]-3-carboxílico

• Estereoquímica: sin centros quirales; el grupo hidrazona tiene la configuración (Z), y existe tautomería azo-hidrazona dentro de la molécula

• Solubilidad: soluble en DMSO (hasta aprox. 55 mg/mL; otras fuentes registran 13.2–26 mg/mL, requiriendo calentamiento/sonicación); soluble en etanol (hasta aprox. 14 mg/mL; también registrado como 2.39 mg/mL, requiriendo calentamiento y sonicación); prácticamente insoluble en agua (prácticamente insoluble en tampones acuosos a pH 1–7.4; ligeramente soluble en agua)

• Constante de disociación ácida (pKa): −1.26 ± 0.40 (calculado)

• Parámetros fisicoquímicos calculados: densidad aprox. 1.33 g/cm³; punto de ebullición aprox. 656.8 ± 65.0 ℃ (calculado); LogP aprox. 4.14; área de superficie polar topológica aprox. 114.6 Ų; índice de refracción aprox. 1.666

• Formas farmacéuticas comercializadas: comprimidos recubiertos con película de 25 mg y 50 mg (como eltrombopag; la formulación utiliza en realidad la sal olamina)

• Condiciones de almacenamiento: proteger de la luz, almacenar bajo gas inerte, sellado y seco; se recomienda 2–8 ℃ o congelación a −20 ℃; las soluciones en DMSO o etanol pueden almacenarse a −20 ℃ hasta 3 meses

Aplicaciones

• Trombocitopenia inmune (idiopática) crónica (PTI): para pacientes adultos y pediátricos con PTI crónica que han tenido una respuesta insuficiente a corticosteroides, inmunoglobulinas o esplenectomía, para aumentar los recuentos plaquetarios y reducir el riesgo de hemorragia. Está indicado solo para pacientes cuyo grado de trombocitopenia y condición clínica aumentan genuinamente el riesgo de hemorragia

• Anemia aplásica grave (AAG): para pacientes con anemia aplásica grave que han tenido una respuesta insuficiente a la terapia inmunosupresora; la FDA le concedió la designación de «Terapia Innovadora» (Breakthrough Therapy) para este uso

• Trombocitopenia asociada a la hepatitis C crónica (VHC): para la trombocitopenia en pacientes con hepatitis C crónica, para permitir el inicio y el mantenimiento de la terapia antiviral estándar basada en interferón

• Monitorización de la eficacia y reglas de suspensión: durante el ajuste de la dosis, monitorice los hemogramas semanalmente (incluido el recuento de plaquetas y el frotis de sangre periférica); una vez establecida una dosis estable, cambie a monitorización mensual; suspenda si el recuento de plaquetas no aumenta tras 4 semanas a la dosis máxima; suspenda también en caso de anomalías importantes en las pruebas de función hepática o respuestas excesivas del recuento de plaquetas

• Investigación farmacológica y de mecanismo: se utiliza para estudios in vitro e in vivo del agonismo del receptor de TPO (c-Mpl), la activación de las vías JAK2／STAT5 y MAPK, la proliferación y diferenciación de megacariocitos, y la diferenciación dirigida de células madre hematopoyéticas hacia el linaje megacariocítico; también se han explorado estudios sobre el potencial de reposicionamiento en aplicaciones antivirales (p. ej., inhibición de la proteasa NS2B-NS3 del virus del dengue) y la inducción de apoptosis en el carcinoma hepatocelular

• Formulación y fabricación: se utiliza en el desarrollo de formulaciones de comprimidos recubiertos con película (25 mg, 50 mg) y suspensiones orales; debido a que el API es prácticamente insoluble en agua y es un compuesto de clase II del BCS (baja solubilidad), las formulaciones deben centrarse en la solubilización y la disolución; los puntos críticos de control de fabricación incluyen sustancias relacionadas (en particular isómeros E／Z de la hidrazona y tautómeros azo-hidrazona), valoración, forma polimórfica y disolventes residuales; adecuado para el desarrollo y validación de métodos analíticos, estudios de estabilidad, estándares de referencia de impurezas, y escalado GMP y fabricación por contrato CMO／CDMO

Aviso de seguridad: Este producto es un ingrediente farmacéutico activo (API) destinado únicamente a usos industriales, de investigación y de fabricación farmacéutica legítimos; no está destinado al uso clínico por el usuario final ni a la orientación de automedicación. Hepatotoxicidad: puede causar elevaciones de las transaminasas séricas y la bilirrubina; la función hepática debe analizarse rutinariamente antes y durante el tratamiento; suspenda si la ALT se eleva a más de 3 veces el límite superior de la normalidad y es progresiva, persiste durante ≥4 semanas, se acompaña de bilirrubina directa elevada o se acompaña de síntomas de lesión hepática o evidencia de descompensación hepática. Riesgo trombótico/tromboembólico: la dosificación excesiva puede elevar los recuentos plaquetarios a niveles que producen complicaciones trombóticas o tromboembólicas. Riesgo de neoplasia hematológica: puede aumentar el riesgo de neoplasias hematológicas, particularmente en pacientes con síndromes mielodisplásicos. Interacciones medicamentosas: este producto es un inhibidor del transportador OATP1B1; el uso concomitante con sustratos de OATP1B1 (como la rosuvastatina) requiere monitorización estrecha y consideración de reducción de la dosis; los cationes polivalentes (hierro, calcio, aluminio, magnesio, selenio, zinc) reducen significativamente su absorción — debe tomarse 2 horas antes o 4 horas después de la ingestión de medicamentos que contienen cationes polivalentes (antiácidos), productos lácteos y suplementos minerales. Las reacciones adversas más comunes incluyen náuseas, vómitos, menorragia, mialgia, parestesia, cataratas, dispepsia, equimosis, trombocitopenia, elevación de ALT／AST y hemorragia conjuntival; también son comunes la cefalea, la nasofaringitis y la diarrea. Puede causar daño fetal durante el embarazo. La clasificación GHS del API incluye toxicidad oral aguda categoría 4, daño ocular grave categoría 1, toxicidad específica de órgano diana (exposición repetida) categoría 2 y peligro acuático crónico categoría 2 (H302／H318／H373／H410). Al manipularlo, utilice guantes de protección, ropa de protección y protección ocular/facial; evite la inhalación de polvo y evite la liberación al medio ambiente.

Información del producto: contáctenos. Esta información es solo de referencia.