Eltrombopag

Aperçu du produit

L’eltrombopag (SB-497115), développé par GlaxoSmithKline puis co-développé avec Novartis, est le premier et unique agoniste du récepteur TPO non peptidique de petite molécule approuvé au monde, commercialisé sous les noms Promacta (États-Unis)／Revolade (Europe), code ATC B02BX05.

Classe structurale : une petite molécule de type biarylhydrazone, avec un noyau acide 3′-hydrazono-2′-hydroxy-[1,1′-biphényl]-3-carboxylique ; l’autre extrémité de l’hydrazone est liée à une unité 1-(3,4-diméthylphényl)-3-méthyl-5-pyrazolone. Les structures acide carboxylique, hydroxyle phénolique et hydrazone/pyrazolone de la molécule forment un site chélateur de métaux — la clé de son mécanisme d’activation du récepteur.

Mécanisme d’action (différent de la TPO endogène) : l’eltrombopag n’entre pas en compétition avec la thrombopoïétine pour le même site de liaison du récepteur ; il se lie à des résidus d’acides aminés spécifiques des domaines transmembranaire et juxtamembranaire du récepteur TPO (TpoR／c-Mpl) et se coordonne avec des ions métalliques (tels que Zn²⁺), activant ainsi le récepteur et déclenchant les voies de signalisation aval JAK2／STAT5 et MAPK, induisant la différenciation des cellules souches hématopoïétiques vers les progéniteurs mégacaryocytaires, favorisant la prolifération et la maturation des mégacaryocytes et, en fin de compte, augmentant la production de plaquettes. Données expérimentales : EC50 de 0,27 μM dans des cellules BAF3 murines contenant un promoteur IRF-1 activé par STAT et un rapporteur luciférase sous le contrôle du TpoR humain ; activation de STAT5 dans les cellules N2C-Tpo à 30 μM ; EC50 de 0,03 μM pour la stimulation de la prolifération des cellules BAF3/hTpoR ; EC50 de 0,1 μM pour l’induction de la différenciation des cellules CD34⁺ médullaires en mégacaryocytes CD41⁺.

Profil pharmacocinétique : administration orale ; liaison aux protéines plasmatiques >99,9 % ; volume apparent de distribution d’environ 8,72 L ; demi-vie biologique d’environ 21 à 32 heures ; 0 % du médicament parent est excrété dans les urines, environ 31 % étant excrété dans les urines sous forme de métabolites.

Restriction médicamenteuse importante (découlant de ses propriétés chélatrices de métaux) : les cations polyvalents (fer, calcium, aluminium, magnésium, sélénium, zinc) réduisent significativement l’absorption de l’eltrombopag ; par conséquent, les antiacides, les produits laitiers, les suppléments minéraux et autres produits contenant des cations polyvalents ne doivent pas être consommés dans les 4 heures précédant ou suivant la prise de ce produit.

Spécifications techniques

• Normes : CHP／USP／EP

• Spécification : 0,99 (pureté ≥99,0 %, HPLC)

• N° CAS : 496775-61-2 (acide libre, EINECS 610-469-9, UNII S56D65XJ9G, MDL MFCD20926253) ; le sel d’olamine (eltrombopag olamine, la forme utilisée dans les formulations commercialisées) est 496775-62-3

• Formule moléculaire : C₂₅H₂₂N₄O₄ (acide libre) ; le sel d’olamine est C₂₅H₂₂N₄O₄·2(C₂H₇NO)

• Masse moléculaire : 442,47 (valeur concordante entre ChemicalBook, ChemWhat, Biosynth et Meilunbio) ; masse exacte 442,164

• Aspect : poudre solide orange à rouge (orange à rouge foncé) ; certains fournisseurs la décrivent également comme une poudre blanche à légèrement jaune

• Pureté (HPLC) : ≥ 99,0 %

• Point de fusion : 242–244 ℃ (valeur concordante entre ChemicalBook, ChemWhat, Guidechem, Meilunbio et d’autres sources ; valeur recommandée). Biosynth indique séparément 242 ℃ — une formulation simplifiée de la même plage, non contradictoire. Toutes les valeurs ci-dessus proviennent de normes de réactifs/fournisseurs ; aucun point de fusion officiel n’a été trouvé dans les textes CHP／USP／EP accessibles au public — il est recommandé de l’indiquer comme spécification interne lors de la citation

• Pouvoir rotatoire spécifique : sans objet — la molécule ne contient aucun centre chiral (la configuration E／Z du groupe hydrazone relève de l’isomérie géométrique, non de l’énantiomérie) ; la confirmation structurale (RMN, MS) et le contrôle des substances apparentées sont utilisés à la place

• Nom chimique : acide 3′-[2-[(2Z)-1-(3,4-diméthylphényl)-1,5-dihydro-3-méthyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidène]hydrazinyl]-2′-hydroxy-[1,1′-biphényl]-3-carboxylique

• Stéréochimie : aucun centre chiral ; le groupe hydrazone présente la configuration (Z), et un tautomérisme azo-hydrazone existe au sein de la molécule

• Solubilité : soluble dans le DMSO (jusqu’à environ 55 mg/mL ; d’autres sources indiquent 13,2 à 26 mg/mL, nécessitant chauffage/sonication) ; soluble dans l’éthanol (jusqu’à environ 14 mg/mL ; également rapporté à 2,39 mg/mL, nécessitant chauffage et sonication) ; pratiquement insoluble dans l’eau (pratiquement insoluble dans les tampons aqueux à pH 1–7,4 ; légèrement soluble dans l’eau)

• Constante de dissociation acide (pKa) : −1,26 ± 0,40 (calculée)

• Paramètres physicochimiques calculés : densité environ 1,33 g/cm³ ; point d’ébullition environ 656,8 ± 65,0 ℃ (calculé) ; LogP environ 4,14 ; surface polaire topologique environ 114,6 Ų ; indice de réfraction environ 1,666

• Formes galéniques commercialisées : comprimés pelliculés de 25 mg et 50 mg (exprimés en eltrombopag ; la formulation utilise en réalité le sel d’olamine)

• Conditions de conservation : à l’abri de la lumière, sous gaz inerte, hermétiquement fermé et au sec ; une conservation à 2–8 ℃ ou en congélation à −20 ℃ est recommandée ; les solutions dans le DMSO ou l’éthanol peuvent être conservées à −20 ℃ jusqu’à 3 mois

Applications

• Thrombocytopénie immune (idiopathique) chronique (ITP) : chez les patients adultes et pédiatriques atteints d’ITP chronique ayant présenté une réponse insuffisante aux corticostéroïdes, aux immunoglobulines ou à la splénectomie, afin d’augmenter le taux de plaquettes et de réduire le risque hémorragique. Elle n’est indiquée que chez les patients dont le degré de thrombocytopénie et l’état clinique augmentent réellement le risque de saignement

• Anémie aplasique sévère (SAA) : chez les patients atteints d’anémie aplasique sévère ayant présenté une réponse insuffisante au traitement immunosuppresseur ; la FDA lui a accordé la désignation de « thérapie révolutionnaire » (Breakthrough Therapy) pour cette indication

• Thrombocytopénie associée à l’hépatite C chronique (CHC) : pour la thrombocytopénie chez les patients atteints d’hépatite C chronique, afin de permettre l’initiation et le maintien d’un traitement antiviral standard à base d’interféron

• Surveillance de l’efficacité et règles d’arrêt : pendant l’ajustement posologique, surveiller la numération formule sanguine complète chaque semaine (y compris le taux de plaquettes et le frottis sanguin périphérique) ; une fois la dose stable établie, passer à une surveillance mensuelle ; arrêter si le taux de plaquettes n’augmente pas après 4 semaines à la dose maximale ; arrêter également en cas d’anomalies importantes des tests hépatiques ou de réponses excessives du taux de plaquettes

• Recherche pharmacologique et mécanistique : utilisé pour les études in vitro et in vivo de l’agonisme du récepteur TPO (c-Mpl), de l’activation des voies JAK2／STAT5 et MAPK, de la prolifération et de la différenciation des mégacaryocytes, ainsi que de la différenciation dirigée des cellules souches hématopoïétiques vers la lignée mégacaryocytaire ; des études ont également exploré un potentiel de repositionnement dans des applications antivirales (par ex. inhibition de la protéase NS2B-NS3 du virus de la dengue) et l’induction de l’apoptose dans le carcinome hépatocellulaire

• Formulation et fabrication : utilisé dans le développement de formulations de comprimés pelliculés (25 mg, 50 mg) et de suspensions buvables ; l’API étant pratiquement insoluble dans l’eau et relevant de la classe II de la classification BCS (faible solubilité), les formulations doivent privilégier la solubilisation et la dissolution ; les points critiques de contrôle en fabrication comprennent les substances apparentées (en particulier les isomères E／Z de l’hydrazone et les tautomères azo-hydrazone), le dosage, la forme polymorphe et les solvants résiduels ; adapté au développement et à la validation de méthodes analytiques, aux études de stabilité, aux étalons de référence d’impuretés, ainsi qu’à la montée en échelle GMP et à la fabrication sous contrat CMO／CDMO

Avis de sécurité : ce produit est un principe actif pharmaceutique (API) destiné uniquement à un usage industriel, de recherche et de fabrication pharmaceutique légitime ; il n’est pas destiné à un usage clinique par l’utilisateur final ni à servir de guide d’automédication. Hépatotoxicité : peut provoquer une élévation des transaminases sériques et de la bilirubine ; la fonction hépatique doit être contrôlée systématiquement avant et pendant le traitement ; arrêter si l’ALT s’élève à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale avec évolution progressive, persistance ≥4 semaines, élévation concomitante de la bilirubine directe, ou symptômes d’atteinte hépatique ou signes de décompensation hépatique. Risque thrombotique/thromboembolique : un surdosage peut élever le taux de plaquettes à des niveaux entraînant des complications thrombotiques ou thromboemboliques. Risque de malignité hématologique : peut augmenter le risque de malignités hématologiques, en particulier chez les patients atteints de syndromes myélodysplasiques. Interactions médicamenteuses : ce produit est un inhibiteur du transporteur OATP1B1 ; l’utilisation concomitante avec des substrats d’OATP1B1 (tels que la rosuvastatine) nécessite une surveillance étroite et l’envisagement d’une réduction de dose ; les cations polyvalents (fer, calcium, aluminium, magnésium, sélénium, zinc) réduisent significativement son absorption — il doit être pris 2 heures avant ou 4 heures après l’ingestion de médicaments contenant des cations polyvalents (antiacides), de produits laitiers et de suppléments minéraux. Les effets indésirables les plus fréquents comprennent nausées, vomissements, ménorragies, myalgies, paresthésies, cataracte, dyspepsie, ecchymoses, thrombocytopénie, élévation des ALT／AST et hémorragie conjonctivale ; les céphalées, la nasopharyngite et la diarrhée sont également fréquentes. Il peut nuire au fœtus pendant la grossesse. La classification SGH de l’API comprend : toxicité aiguë par voie orale catégorie 4, lésions oculaires graves catégorie 1, toxicité spécifique pour certains organes cibles (exposition répétée) catégorie 2, et danger chronique pour le milieu aquatique catégorie 2 (H302／H318／H373／H410). Lors de la manipulation, porter des gants de protection, des vêtements de protection et une protection oculaire/faciale ; éviter l’inhalation de poussières et le rejet dans l’environnement.

Informations produit : veuillez nous contacter. Ces informations sont fournies à titre indicatif uniquement.