Deferasirox

Visão Geral do Produto

O Deferasirox (códigos de desenvolvimento ICL-670／CGP-72670), desenvolvido pela Novartis da Suíça e comercializado como Exjade, é o primeiro quelante de ferro oral de uso rotineiro aprovado pela FDA dos EUA, e é recomendado na Europa como terapêutica de primeira linha para doentes com talassemia com mais de 6 anos de idade com sobrecarga de ferro.

Desenho estrutural: a molécula centra-se num anel 1,2,4-triazol, com um grupo o-hidroxifenilo em cada uma das posições 3 e 5 e um grupo p-carboxifenilo na posição 1 (N1). Os átomos de oxigénio dos dois grupos hidroxilo fenólicos, juntamente com um átomo de azoto do anel triazol, formam o sítio de coordenação tridentado.

Mecanismo de quelação: o deferasirox é altamente seletivo para o ferro férrico (Fe³⁺); duas moléculas de deferasirox quelam um ião Fe³⁺ (estequiometria 2:1), formando um complexo de ferro estável. Esta razão 2:1 é a chave da sua eficácia como pequena molécula na remoção do ferro corporal — e também explica porque a sua dose administrada (mg/kg) é significativamente superior à sua capacidade de quelação.

Via de excreção: o complexo de ferro é excretado principalmente pela bílis／fezes (ao contrário da deferoxamina, que é excretada principalmente na urina), uma das razões da sua eficácia na sobrecarga de ferro transfusional (o ferro deposita-se principalmente no sistema reticuloendotelial do fígado, baço e medula óssea).

Metabolismo: o metabolismo oxidativo catalisado pelo CYP450 é menor no ser humano (aprox. 8%); a glucuronidação é a principal via metabólica, seguida de excreção biliar.

Valor clínico: ensaios clínicos de fase II e III e estudos farmacocinéticos demonstraram um perfil favorável de segurança e tolerabilidade, redução significativa da carga de ferro cardíaca e hepática, e administração oral com melhor adesão do doente do que a deferoxamina, que requer perfusão subcutânea/intravenosa.

Especificações Técnicas

• Normas: CHP／USP／EP (a EP listou padrões de referência “Deferasirox for system suitability CRS” e “Deferasirox CRS”, indicando que possui uma monografia EP)

• Especificação: 0,99 (pureza ≥99,0%, HPLC); grau reagente comummente ≥98,0% (HPLC)

• N.º CAS: 201530-41-8 (EINECS 685-491-5; UNII V8G4MOF2V9; MDL MFCD09951804／MFCD09751362)

• Fórmula molecular: C₂₁H₁₅N₃O₄

• Peso molecular: 373,36 (consistente entre ChemicalBook, páginas derivadas do CAS e MOLBASE); a TCI regista 373,37; também são reportados valores calculados de 373,362／373,368／373,4. Massa exata 373,1063

• Aspeto: pó sólido esbranquiçado a branco; a TCI descreve-o como um pó ou cristais brancos a cinzentos a castanhos; a literatura regista cristalização a partir de etanol

• Pureza (HPLC): ≥ 99,0%

• Ponto de fusão: 260–262 ℃ (consistente entre ChemicalBook, 科普中国, 化源网, MOLBASE, Guidechem e outras fontes; valor recomendado). Nota: o CAS Common Chemistry regista 256–258 ℃, diferindo do intervalo acima em aprox. 4 ℃ — ambos são valores medidos/registados das respetivas fontes, não medições repetidas nas mesmas condições; a fonte deve ser anotada ao citar. Os valores acima também não são pontos de fusão farmacopeicos oficiais publicamente verificáveis

• Rotação ótica específica: não aplicável — a molécula não contém centro quiral (sem estereocentro, sem centro de isomerismo geométrico E／Z)

• Nome químico: ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxifenil)-1,2,4-triazol-1-il]benzoico; IUPAC: ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxifenil)-1,2,4-triazol-1-il]benzoico

• Estereoquímica: sem estereocentros; existem diferenças de descrição tautomérica dentro da molécula para o 1H-1,2,4-triazol (formas 1H e 3H)

• Solubilidade: solúvel em DMSO (aprox. 10 mg/mL); ligeiramente solúvel em acetona; muito ligeiramente solúvel em metanol e etanol; praticamente insolúvel em água (solubilidade aquosa aprox. 0,02 mg/L a 25 ℃; outra fonte regista 0,038 mg/mL a 37 ℃). Esta solubilidade aquosa extremamente baixa é o problema chave a resolver no desenvolvimento de formulações orais

• Constante de dissociação ácida (pKa): pKa1 = 4,57, pKa2 = 8,71, pKa3 = 10,56 (Nick); num sistema água/DMSO (C_DMSO = 0,20), reportado como pKa1 = 4,61, pKa2 = 10,12, pKa3 = 12,08 (Steinhauser) — os sistemas diferem e os valores não são diretamente comparáveis

• Parâmetros físico-químicos calculados: densidade aprox. 1,40 ± 0,1 g/cm³ (outra fonte regista 1,472); ponto de ebulição aprox. 672,1 ± 65,0 ℃ (calculado); ponto de inflamação aprox. 360,3 ± 34,3 ℃; índice de refração aprox. 1,699; LogP (XLogP3 calculado) aprox. 3,8 (os valores variam amplamente entre fontes, de aprox. 1,09 a aprox. 6,43 — o método de cálculo deve ser anotado ao citar); dadores de ligações de hidrogénio 3／recetores 6; ligações rotacionáveis 4; área de superfície polar topológica aprox. 107,95–109 Ų; número de átomos pesados 28

• Formas farmacêuticas comercializadas: comprimidos dispersíveis para administração oral após dispersão em suspensão; também está disponível uma forma de comprimido revestido por película (Jadenu)

• Condições de armazenamento: proteger da luz, armazenar sob gás inerte a 2–8 ℃; algumas fontes recomendam congelação a −20 ℃; soluções em DMSO podem ser armazenadas a −20 ℃ até 1 mês

Aplicações

• Sobrecarga crónica de ferro devida a transfusões sanguíneas (indicação principal): para a sobrecarga crónica de ferro causada por transfusões sanguíneas repetidas em doentes com ≥2 anos de idade (p. ex., β-talassemia, doença falciforme, síndromes mielodisplásicas e outras doenças que requerem transfusão a longo prazo)

• Sobrecarga de ferro em síndromes de talassemia não dependentes de transfusão (NTDT): para o tratamento da sobrecarga de ferro em doentes com síndromes de talassemia não dependentes de transfusão (aprovado em alguns países/regiões)

• Benefício clínico: reduz significativamente a carga de ferro cardíaca e hepática e as lesões orgânicas relacionadas com a sobrecarga de ferro; a administração oral melhora significativamente a adesão do doente em comparação com a deferoxamina, que requer perfusão subcutânea ou intravenosa

• Direções de investigação/expansão: a literatura reporta efeitos pró-apoptóticos do deferasirox em células de leucemia mieloide in vitro e in vivo (dirigidos à caspase), mostrando efeitos antileucémicos independentes do estado de ferro; estudos também exploraram a sua utilização na disfunção renal reversível causada pela síndrome de Fanconi — todas as anteriores são direções de investigação, não indicações aprovadas

• Investigação farmacológica e de mecanismo: utilizado em estudos de quelação seletiva de Fe³⁺, determinação da estequiometria de quelação 2:1 e constantes de estabilidade do complexo, metabolismo do ferro e modelos animais de sobrecarga de ferro, e efeitos de quelantes de ferro na proliferação e apoptose de células tumorais

• Formulação e fabricação: utilizado no desenvolvimento de formulações de comprimidos dispersíveis (suspensão oral) e comprimidos revestidos por película; como o API é praticamente insolúvel em água, o núcleo do trabalho de formulação é melhorar a molhabilidade, dispersibilidade e dissolução; os pontos de controlo críticos de fabricação incluem substâncias relacionadas (particularmente subprodutos da síntese do anel triazol e isómeros bisfenol-substituídos), doseamento, forma polimórfica e solventes residuais; adequado para desenvolvimento e validação de métodos analíticos, estudos de estabilidade, padrões de referência de impurezas e ampliação de escala GMP e fabricação por contrato CMO／CDMO

Aviso de segurança: Este produto é um ingrediente farmacêutico ativo (API) destinado apenas a uso industrial, de investigação e de fabricação farmacêutica legítimos; não se destina a uso clínico pelo utilizador final nem a orientação de automedicação. O produto acabado é um medicamento sujeito a receita médica que deve ser prescrito por um médico com experiência no tratamento da sobrecarga de ferro, com monitorização regular da ferritina sérica, função hepática e renal, e audição e visão. Reações adversas comuns incluem reações gastrointestinais (náusea, vómito, diarreia, dor abdominal), erupção cutânea e elevação das transaminases séricas. Riscos que requerem monitorização focada incluem compromisso renal (elevação da creatinina sérica, proteinúria, síndrome de Fanconi), lesão hepática (insuficiência hepática rara mas potencialmente fatal), hemorragia gastrointestinal (especialmente em doentes idosos e em terapêutica concomitante com anticoagulantes/antiagregantes plaquetários — hemorragia gastrointestinal fatal foi reportada) e mielossupressão (citopenias). Doentes com compromisso renal grave (depuração de creatinina <40 mL/min) ou compromisso hepático devem usar com precaução ou não usar, com ajuste de dose ou descontinuação conforme a rotulagem. A classificação GHS do API é toxicidade oral aguda categoria 4 e perigo aquático agudo categoria 1 (H302, H410, WGK 3). Ao manusear, usar luvas de proteção, vestuário de proteção e proteção ocular/facial; evitar a inalação de poeiras, e a libertação para o ambiente é estritamente proibida (muito tóxico para organismos aquáticos com efeitos duradouros).

Informações do produto: entre em contato conosco. Estas informações são apenas para referência.