Déférasirox

Aperçu du produit

Le déférasirox (codes de développement ICL-670／CGP-72670), développé par Novartis (Suisse) et commercialisé sous le nom d’Exjade, est le premier chélateur oral du fer utilisable en routine approuvé par la FDA américaine, et est recommandé en Europe comme traitement de première ligne pour les patients thalassémiques de plus de 6 ans présentant une surcharge en fer.

Conception structurale : la molécule est centrée sur un cycle 1,2,4-triazole, avec un groupe o-hydroxyphényle à chacune des positions 3 et 5 et un groupe p-carboxyphényle en position 1 (N1). Les atomes d’oxygène des deux hydroxyles phénoliques, avec un atome d’azote du cycle triazole, forment le site de coordination tridenté.

Mécanisme de chélation : le déférasirox est hautement sélectif pour le fer ferrique (Fe³⁺) ; deux molécules de déférasirox chélatent un ion Fe³⁺ (stœchiométrie 2:1), formant un complexe de fer stable. Ce rapport 2:1 est la clé de son efficacité en tant que petite molécule pour éliminer le fer corporel — et explique aussi pourquoi sa dose administrée (mg/kg) est significativement plus élevée que sa capacité de chélation.

Voie d’excrétion : le complexe de fer est excrété principalement via la bile／les fèces (contrairement à la déféroxamine, qui est excrétée principalement dans les urines), l’une des raisons de son efficacité dans la surcharge en fer transfusionnelle (le fer se dépose principalement dans le système réticulo-endothélial du foie, de la rate et de la moelle osseuse).

Métabolisme : le métabolisme oxydatif catalysé par le CYP450 est mineur chez l’homme (env. 8 %) ; la glucuronidation est la principale voie métabolique, suivie de l’excrétion biliaire.

Valeur clinique : les essais cliniques de phase II et III et les études pharmacocinétiques ont démontré un profil de sécurité et de tolérance favorable, une réduction significative de la charge en fer cardiaque et hépatique, et une administration orale avec une meilleure observance du patient que la déféroxamine, qui nécessite une perfusion sous-cutanée/intraveineuse.

Spécifications techniques

• Normes : CHP／USP／EP (l’EP a répertorié les étalons de référence « Deferasirox for system suitability CRS » et « Deferasirox CRS », indiquant qu’il possède une monographie EP)

• Spécification : 0,99 (pureté ≥99,0 %, HPLC) ; la qualité réactif est couramment ≥98,0 % (HPLC)

• N° CAS : 201530-41-8 (EINECS 685-491-5 ; UNII V8G4MOF2V9 ; MDL MFCD09951804／MFCD09751362)

• Formule moléculaire : C₂₁H₁₅N₃O₄

• Masse moléculaire : 373,36 (valeur concordante entre ChemicalBook, les pages dérivées de CAS et MOLBASE) ; TCI enregistre 373,37 ; des valeurs calculées de 373,362／373,368／373,4 sont également rapportées. Masse exacte 373,1063

• Aspect : poudre solide blanchâtre à blanche ; TCI le décrit comme une poudre ou des cristaux blancs à gris à bruns ; la littérature enregistre une cristallisation depuis l’éthanol

• Pureté (HPLC) : ≥ 99,0 %

• Point de fusion : 260–262 ℃ (valeur concordante entre ChemicalBook, 科普中国, 化源网, MOLBASE, Guidechem et d’autres sources ; valeur recommandée). Remarque : CAS Common Chemistry enregistre 256–258 ℃, différant de la plage ci-dessus d’env. 4 ℃ — les deux sont des valeurs mesurées/enregistrées de leurs sources respectives, non des mesures répétées dans les mêmes conditions ; la source doit être notée lors de toute référence. Les valeurs ci-dessus ne sont pas non plus des points de fusion pharmacopéiques officiels publiquement vérifiables

• Pouvoir rotatoire spécifique : sans objet — la molécule ne contient aucun centre chiral (aucun stéréocentre, aucun centre d’isomérie géométrique E／Z)

• Nom chimique : acide 4-[3,5-bis(2-hydroxyphényl)-1,2,4-triazol-1-yl]benzoïque ; IUPAC : acide 4-[3,5-bis(2-hydroxyphényl)-1,2,4-triazol-1-yl]benzoïque

• Stéréochimie : aucun stéréocentre ; des différences de description tautomérique existent au sein de la molécule pour le 1H-1,2,4-triazole (formes 1H et 3H)

• Solubilité : soluble dans le DMSO (env. 10 mg/mL) ; légèrement soluble dans l’acétone ; très légèrement soluble dans le méthanol et l’éthanol ; pratiquement insoluble dans l’eau (solubilité aqueuse env. 0,02 mg/L à 25 ℃ ; une autre source enregistre 0,038 mg/mL à 37 ℃). Cette solubilité aqueuse extrêmement faible est le problème clé à résoudre dans le développement de formulations orales

• Constante de dissociation acide (pKa) : pKa1 = 4,57, pKa2 = 8,71, pKa3 = 10,56 (Nick) ; dans un système eau/DMSO (C_DMSO = 0,20), rapportées comme pKa1 = 4,61, pKa2 = 10,12, pKa3 = 12,08 (Steinhauser) — les systèmes diffèrent et les valeurs ne sont pas directement comparables

• Paramètres physicochimiques calculés : densité env. 1,40 ± 0,1 g/cm³ (une autre source enregistre 1,472) ; point d’ébullition env. 672,1 ± 65,0 ℃ (calculé) ; point d’éclair env. 360,3 ± 34,3 ℃ ; indice de réfraction env. 1,699 ; LogP (XLogP3 calculé) env. 3,8 (les valeurs varient largement selon les sources, d’env. 1,09 à env. 6,43 — la méthode de calcul doit être notée lors de toute référence) ; donneurs de liaisons hydrogène 3／accepteurs 6 ; liaisons rotatives 4 ; surface polaire topologique env. 107,95–109 Ų ; nombre d’atomes lourds 28

• Formes pharmaceutiques commercialisées : comprimés dispersibles pour administration orale après dispersion en suspension ; une forme de comprimé pelliculé (Jadenu) est également disponible

• Conditions de stockage : protéger de la lumière, conserver sous gaz inerte à 2–8 ℃ ; certaines sources recommandent la congélation à −20 ℃ ; les solutions de DMSO peuvent être conservées à −20 ℃ jusqu’à 1 mois

Applications

• Surcharge en fer chronique due aux transfusions sanguines (indication principale) : pour la surcharge en fer chronique causée par des transfusions sanguines répétées chez les patients ≥2 ans (par ex. β-thalassémie, drépanocytose, syndromes myélodysplasiques et autres maladies nécessitant des transfusions à long terme)

• Surcharge en fer dans les syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions (NTDT) : pour le traitement de la surcharge en fer chez les patients atteints de syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions (approuvé dans certains pays/régions)

• Bénéfice clinique : réduit significativement la charge en fer cardiaque et hépatique et les dommages organiques liés à la surcharge en fer ; l’administration orale améliore significativement l’observance du patient par rapport à la déféroxamine, qui nécessite une perfusion sous-cutanée ou intraveineuse

• Axes exploratoires/d’extension : la littérature rapporte des effets pro-apoptotiques du déférasirox sur les cellules de leucémie myéloïde in vitro et in vivo (ciblant la caspase), montrant des effets antileucémiques indépendants du statut en fer ; des études ont également exploré son utilisation dans la dysfonction rénale réversible causée par le syndrome de Fanconi — tous les éléments ci-dessus sont des axes exploratoires, non des indications approuvées

• Recherche pharmacologique et mécanistique : utilisé dans les études de chélation sélective du Fe³⁺, la détermination de la stœchiométrie de chélation 2:1 et des constantes de stabilité des complexes, les modèles animaux de métabolisme du fer et de surcharge en fer, et les effets des chélateurs du fer sur la prolifération et l’apoptose des cellules tumorales

• Formulation et fabrication : utilisé dans le développement de formulations de comprimés dispersibles (suspension orale) et de comprimés pelliculés ; l’API étant pratiquement insoluble dans l’eau, le cœur du travail de formulation est l’amélioration de la mouillabilité, de la dispersibilité et de la dissolution ; les points de contrôle clés de fabrication incluent les substances apparentées (en particulier les sous-produits de synthèse du cycle triazole et les isomères bisphénol-substitués), le dosage, la forme polymorphe et les solvants résiduels ; adapté au développement et à la validation de méthodes analytiques, aux études de stabilité, aux étalons de référence d’impuretés, ainsi qu’au passage à l’échelle GMP et à la fabrication sous contrat CMO／CDMO

Avis de sécurité : Ce produit est un principe actif pharmaceutique (API) destiné uniquement à un usage industriel, de recherche et de fabrication pharmaceutique légitime ; il n’est pas destiné à un usage clinique par l’utilisateur final ni à l’automédication. Le produit fini est un médicament sur ordonnance qui doit être prescrit par un médecin expérimenté dans le traitement de la surcharge en fer, avec une surveillance régulière de la ferritine sérique, des fonctions hépatique et rénale, ainsi que de l’audition et de la vision. Les effets indésirables courants incluent des réactions gastro-intestinales (nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales), une éruption cutanée et une élévation des transaminases sériques. Les risques nécessitant une surveillance ciblée incluent l’insuffisance rénale (élévation de la créatinine sérique, protéinurie, syndrome de Fanconi), l’atteinte hépatique (insuffisance hépatique rare mais potentiellement fatale), les saignements gastro-intestinaux (en particulier chez les patients âgés et ceux sous traitement anticoagulant/antiplaquettaire concomitant — des hémorragies gastro-intestinales fatales ont été rapportées) et la myélosuppression (cytopénies). Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <40 mL/min) ou une insuffisance hépatique doivent l’utiliser avec prudence ou pas du tout, avec un ajustement de la dose ou un arrêt selon l’étiquetage. La classification SGH de l’API est toxicité aiguë orale catégorie 4 et danger aigu pour le milieu aquatique catégorie 1 (H302, H410, WGK 3). Lors de la manipulation, porter des gants de protection, des vêtements de protection et une protection oculaire/faciale ; éviter l’inhalation de poussières, et le rejet dans l’environnement est strictement interdit (très toxique pour les organismes aquatiques avec des effets durables).

Informations produit : veuillez nous contacter. Ces informations sont fournies à titre indicatif uniquement.