Deferasirox

Descripción general del producto

El deferasirox (códigos de desarrollo ICL-670／CGP-72670), desarrollado por Novartis de Suiza y comercializado como Exjade, es el primer quelante de hierro oral de uso rutinario aprobado por la FDA de EE. UU., y está recomendado en Europa como terapia de primera línea para pacientes con talasemia mayores de 6 años con sobrecarga de hierro.

Diseño estructural: la molécula se centra en un anillo 1,2,4-triazol, con un grupo o-hidroxifenilo en cada una de las posiciones 3 y 5 y un grupo p-carboxifenilo en la posición 1 (N1). Los átomos de oxígeno de los dos grupos hidroxilo fenólicos, junto con un átomo de nitrógeno del anillo triazol, forman el sitio de coordinación tridentado.

Mecanismo de quelación: el deferasirox es altamente selectivo para el hierro férrico (Fe³⁺); dos moléculas de deferasirox quelan un ion Fe³⁺ (estequiometría 2:1), formando un complejo de hierro estable. Esta proporción 2:1 es la clave de su eficacia como molécula pequeña para eliminar el hierro corporal — y también explica por qué su dosis administrada (mg/kg) es significativamente mayor que su capacidad de quelación.

Vía de excreción: el complejo de hierro se excreta principalmente por la bilis／heces (a diferencia de la deferoxamina, que se excreta principalmente en la orina), una de las razones de su eficacia en la sobrecarga de hierro transfusional (el hierro se deposita principalmente en el sistema reticuloendotelial del hígado, el bazo y la médula ósea).

Metabolismo: el metabolismo oxidativo catalizado por el CYP450 es menor en humanos (aprox. 8%); la glucuronidación es la vía metabólica principal, seguida de la excreción biliar.

Valor clínico: los ensayos clínicos de fase II y III y los estudios farmacocinéticos han demostrado un perfil favorable de seguridad y tolerabilidad, una reducción significativa de la carga de hierro cardíaca y hepática, y una administración oral con mejor cumplimiento del paciente que la deferoxamina, que requiere infusión subcutánea/intravenosa.

Especificaciones técnicas

• Normas: CHP／USP／EP (la EP ha incluido los estándares de referencia «Deferasirox for system suitability CRS» y «Deferasirox CRS», lo que indica que dispone de una monografía EP)

• Especificación: 0.99 (pureza ≥99.0%, HPLC); el grado reactivo suele ser ≥98.0% (HPLC)

• N.º CAS: 201530-41-8 (EINECS 685-491-5; UNII V8G4MOF2V9; MDL MFCD09951804／MFCD09751362)

• Fórmula molecular: C₂₁H₁₅N₃O₄

• Peso molecular: 373.36 (coinciden ChemicalBook, páginas derivadas de CAS y MOLBASE); TCI registra 373.37; también se reportan valores calculados de 373.362／373.368／373.4. Masa exacta 373.1063

• Aspecto: polvo sólido blanquecino a blanco; TCI lo describe como un polvo o cristales blancos a grises a marrones; la literatura registra cristalización desde etanol

• Pureza (HPLC): ≥ 99.0%

• Punto de fusión: 260–262 ℃ (coinciden ChemicalBook, 科普中国, 化源网, MOLBASE, Guidechem y otras fuentes; valor recomendado). Nota: CAS Common Chemistry registra 256–258 ℃, difiriendo del rango anterior en aprox. 4 ℃ — ambos son valores medidos/registrados de sus respectivas fuentes, no mediciones repetidas en las mismas condiciones; debe anotarse la fuente al citarlos. Los valores anteriores tampoco son puntos de fusión farmacopeicos oficiales públicamente verificables

• Rotación óptica específica: no aplicable — la molécula no contiene centro quiral (sin estereocentro, sin centro de isomería geométrica E／Z)

• Nombre químico: ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxifenil)-1,2,4-triazol-1-il]benzoico; IUPAC: ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxifenil)-1,2,4-triazol-1-il]benzoico

• Estereoquímica: sin estereocentros; existen diferencias de descripción tautomérica dentro de la molécula para el 1H-1,2,4-triazol (formas 1H y 3H)

• Solubilidad: soluble en DMSO (aprox. 10 mg/mL); ligeramente soluble en acetona; muy ligeramente soluble en metanol y etanol; prácticamente insoluble en agua (solubilidad acuosa aprox. 0.02 mg/L a 25 ℃; otra fuente registra 0.038 mg/mL a 37 ℃). Esta solubilidad acuosa extremadamente baja es el problema clave a resolver en el desarrollo de formulaciones orales

• Constante de disociación ácida (pKa): pKa1 = 4.57, pKa2 = 8.71, pKa3 = 10.56 (Nick); en un sistema agua/DMSO (C_DMSO = 0.20), reportado como pKa1 = 4.61, pKa2 = 10.12, pKa3 = 12.08 (Steinhauser) — los sistemas difieren y los valores no son directamente comparables

• Parámetros fisicoquímicos calculados: densidad aprox. 1.40 ± 0.1 g/cm³ (otra fuente registra 1.472); punto de ebullición aprox. 672.1 ± 65.0 ℃ (calculado); punto de inflamación aprox. 360.3 ± 34.3 ℃; índice de refracción aprox. 1.699; LogP (XLogP3 calculado) aprox. 3.8 (los valores varían ampliamente entre fuentes, desde aprox. 1.09 hasta aprox. 6.43 — debe anotarse el método de cálculo al citarlos); donadores de enlaces de hidrógeno 3／aceptores 6; enlaces rotables 4; área de superficie polar topológica aprox. 107.95–109 Ų; recuento de átomos pesados 28

• Formas farmacéuticas comercializadas: comprimidos dispersables para administración oral tras dispersión en suspensión; también está disponible una forma de comprimido recubierto con película (Jadenu)

• Condiciones de almacenamiento: proteger de la luz, almacenar bajo gas inerte a 2–8 ℃; algunas fuentes recomiendan congelación a −20 ℃; las soluciones en DMSO pueden almacenarse a −20 ℃ hasta 1 mes

Aplicaciones

• Sobrecarga crónica de hierro debida a transfusiones de sangre (indicación principal): para la sobrecarga crónica de hierro causada por transfusiones de sangre repetidas en pacientes ≥2 años de edad (p. ej., β-talasemia, enfermedad de células falciformes, síndromes mielodisplásicos y otras enfermedades que requieren transfusión a largo plazo)

• Sobrecarga de hierro en síndromes de talasemia no dependientes de transfusión (NTDT): para el tratamiento de la sobrecarga de hierro en pacientes con síndromes de talasemia no dependientes de transfusión (aprobado en algunos países/regiones)

• Beneficio clínico: reduce significativamente la carga de hierro cardíaca y hepática y el daño orgánico relacionado con la sobrecarga de hierro; la administración oral mejora significativamente el cumplimiento del paciente en comparación con la deferoxamina, que requiere infusión subcutánea o intravenosa

• Direcciones en investigación/expansión: la literatura reporta efectos proapoptóticos del deferasirox sobre células de leucemia mieloide in vitro e in vivo (dirigidos a la caspasa), mostrando efectos antileucémicos independientes del estado del hierro; también se han explorado estudios sobre su uso en la disfunción renal reversible causada por el síndrome de Fanconi — todas las anteriores son direcciones en investigación, no indicaciones aprobadas

• Investigación farmacológica y de mecanismo: se utiliza en estudios de quelación selectiva de Fe³⁺, determinación de la estequiometría de quelación 2:1 y las constantes de estabilidad del complejo, modelos animales de metabolismo del hierro y sobrecarga de hierro, y efectos de los quelantes de hierro sobre la proliferación y apoptosis de células tumorales

• Formulación y fabricación: se utiliza en el desarrollo de formulaciones de comprimidos dispersables (suspensión oral) y comprimidos recubiertos con película; debido a que el API es prácticamente insoluble en agua, el núcleo del trabajo de formulación es mejorar la humectabilidad, la dispersibilidad y la disolución; los puntos críticos de control de fabricación incluyen sustancias relacionadas (en particular subproductos de la síntesis del anillo triazol e isómeros bisfenol-sustituidos), valoración, forma polimórfica y disolventes residuales; adecuado para el desarrollo y validación de métodos analíticos, estudios de estabilidad, estándares de referencia de impurezas, y escalado GMP y fabricación por contrato CMO／CDMO

Aviso de seguridad: Este producto es un ingrediente farmacéutico activo (API) destinado únicamente a usos industriales, de investigación y de fabricación farmacéutica legítimos; no está destinado al uso clínico por el usuario final ni a la orientación de automedicación. El producto terminado es un medicamento con receta que debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de la sobrecarga de hierro, con monitorización regular de la ferritina sérica, la función hepática y renal, y la audición y la visión. Las reacciones adversas comunes incluyen reacciones gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal), erupción cutánea y elevación de las transaminasas séricas. Los riesgos que requieren monitorización focalizada incluyen insuficiencia renal (elevación de la creatinina sérica, proteinuria, síndrome de Fanconi), lesión hepática (insuficiencia hepática rara pero potencialmente mortal), hemorragia gastrointestinal (especialmente en pacientes ancianos y en aquellos con terapia anticoagulante/antiagregante concomitante — se ha reportado hemorragia gastrointestinal mortal) y mielosupresión (citopenias). Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <40 mL/min) o insuficiencia hepática deben usarlo con precaución o no usarlo en absoluto, con ajuste de dosis o suspensión según el etiquetado. La clasificación GHS del API es toxicidad oral aguda categoría 4 y peligro acuático agudo categoría 1 (H302, H410, WGK 3). Al manipularlo, utilice guantes de protección, ropa de protección y protección ocular/facial; evite la inhalación de polvo, y la liberación al medio ambiente está estrictamente prohibida (muy tóxico para los organismos acuáticos con efectos duraderos).

Información del producto: contáctenos. Esta información es solo de referencia.